Właściwości farmakokinetyczne
Axocar 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Axocar

W przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych leku Axocar, stanowiącego połączenie ezetymibu i symwastatyny, nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami czynnymi. Stosowanie produktu leczniczego Axocar jest biorównoważne z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i symwastatyny jako oddzielnych substancji.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu przekształcany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronidu ezetymibu oraz w ciągu 4-12 godzin dla samego ezetymibu. Ze względu na praktycznie całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w roztworach wodnych, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej biodostępności. Biodostępność ezetymibu podawanego w postaci tabletek 10 mg nie ulega zmianie przy jednoczesnym przyjmowaniu pokarmów, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku.²

Symwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się niskim wchłanianiem do krążenia ogólnego – tylko mniej niż 5% dawki beta-hydroksykwasu jest dostępne ogólnoustrojowo. Jest to spowodowane znacznym wychwytem wątrobowym substancji czynnej. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe aktywne metabolity. Profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależy od czasu przyjęcia symwastatyny względem posiłku, gdy lek jest podawany bezpośrednio przed posiłkiem testowym.³

Dystrybucja

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza – wiążą się z nimi odpowiednio w 99,7% oraz 88-92%.⁴

Symwastatyna oraz jej aktywny metabolit beta-hydroksykwas również wykazują znaczne wiązanie z białkami osocza, wynoszące około 95%. Badania farmakokinetyczne z użyciem pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny nie wykazały kumulacji leku przy powtarzalnym podawaniu. We wszystkich przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych maksymalne stężenia inhibitorów w osoczu obserwowano między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁵

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany jest z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano jedynie minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są głównie dwie pochodne leku: ezetymib stanowiący około 10-20% oraz glukuronid ezetymibu stanowiący 80-90% całkowitego stężenia leku. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid charakteryzują się powolną eliminacją z osocza, co wynika ze znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.⁶

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem i znacznym wychwytem wątrobowym, zależnym od przepływu krwi w wątrobie. Substancja ta działa przede wszystkim w wątrobie, a powstałe metabolity są następnie wydzielane z żółcią. W wyniku tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny.⁷

Eliminacja

Ezetymib po doustnym podaniu znakowanym [¹⁴C] (20 mg) stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. W 10-dniowej zbiórce wykryto około 78% dawki radioaktywnej w stolcu i około 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono już wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁸

Symwastatyna w formie kwasu symwastatyny jest aktywnie transportowana do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna jest również substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki wydalane jest z moczem, a 60% z kałem. Ilość wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom wydzielonym z żółcią, jak i niewchłoniętemu lekowi. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu u dzieci i młodzieży (10-18 lat) są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych. Po przeliczeniu na całkowity ezetymib, nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi. Brak jest jednak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 10 lat. Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej dotyczy pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 10

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (≥65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu krwi jest około 2-krotnie większe niż u osób młodych (18-45 lat). Mimo to, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu, w którym przez 14 dni podawano wielokrotne dawki leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów.”>12}

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni CrCl ≤30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). U pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wielolekową terapię, w tym cyklosporynę, obserwowano 12-krotny wzrost stężenia ezetymibu całkowitego.¹³

W przypadku symwastatyny, w badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

Płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około <20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Jednakże nie zaobserwowano istotnych różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 15

Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby z allelem c.521T>C genu SLCO1B1 wykazują zmniejszoną aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit symwastatyny, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w porównaniu do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.”>16}