Właściwości farmakokinetyczne
Atozet 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atozet

Produkt leczniczy Atozet, zawierający ezetymib i atorwastatynę, wykazuje równoważność biologiczną z równoczesnym podawaniem tych substancji w oddzielnych tabletkach. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników oraz ich interakcji.¹

Wchłanianie

Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę składników produktu Atozet jest porównywalny do efektu obserwowanego przy podawaniu ezetymibu i atorwastatyny oddzielnie.²

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu metabolizowany do aktywnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego. Maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) są osiągane już po 1-2 godzinach dla glukuronianu ezetymibu, a dla samego ezetymibu po 4-12 godzinach. Nie można określić bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu ze względu na jego praktycznie całkowitą nierozpuszczalność w roztworach wodnych stosowanych do iniekcji. Co istotne, przyjmowanie posiłków (zarówno o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) nie wpływa na dostępność biologiczną ezetymibu podawanego doustnie w dawce 10 mg.³

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1-2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny z tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Jednakże bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Niska systemowa biodostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).⁴

Dystrybucja

Ezetymib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w bardzo wysokim stopniu (99,7%), natomiast jego aktywny metabolit – glukuronid ezetymibu – w nieco mniejszym stopniu (88-92%).⁵

Atorwastatyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l. Podobnie jak ezetymib, atorwastatyna w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (≥ 98%).⁶

Metabolizm

Ezetymib podlega przede wszystkim metabolizmowi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy). Powstały w ten sposób glukuronid ezetymibu jest następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt zaobserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są głównie dwie pochodne leku: sam ezetymib i jego glukuronid, stanowiące odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitej ilości leku w osoczu. Obie substancje są powoli eliminowane, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godzin. Warto podkreślić, że zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid podlegają istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu.⁷

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od tego szlaku metabolicznego, produkty te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Zarówno atorwastatyna, jak i jej metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują podobną zdolność do hamowania reduktazy HMG-CoA. Warto podkreślić, że około 70% aktywności hamującej ten enzym przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁸

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym w formie znakowanej izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. W ciągu 10-dniowej zbiórki około 78% podanej dawki izotopu zostało wydalone ze stolcem, a 11% z moczem. Po 48 godzinach od podania nie wykrywa się już aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i poza nią, a wydalana jest głównie z żółcią. W przeciwieństwie do ezetymibu, atorwastatyna nie podlega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin dzięki udziałowi aktywnych metabolitów.¹⁰

Należy zwrócić uwagę, że atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Jej metabolity są również substratami OATP1B1. Atorwastatyna została także zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może prowadzić do ograniczenia wchłaniania jelitowego i klirensu żółciowego tego leku.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ezetymib wykazuje zbliżoną farmakokinetykę u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Brak jest jednak danych farmakokinetycznych dla populacji dzieci poniżej 6. roku życia. Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.¹²

W przypadku atorwastatyny przeprowadzono 8-tygodniowe badanie u dzieci i młodzieży w 1. (n = 15) i 2. (n = 24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (wiek 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, bądź tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg raz na dobę. Jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym była masa ciała. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży wydaje się być zbliżony do tego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹³

Osoby w podeszłym wieku

W przypadku ezetymibu stężenia całkowite w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) w porównaniu do osób młodych (18-45 lat). Jednakże stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁴

Podobnie w przypadku atorwastatyny stężenia leku oraz jego czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż u młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększa się około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7-9), którzy otrzymywali ezetymib przez 14 dni (10 mg na dobę), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa około 4-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi, zarówno w 1., jak i 14. dniu badania. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha > 9). ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.”>16}

W przypadku atorwastatyny u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha) stężenia leku i jego czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone – około 16-krotnie dla wartości Cₘₐₓ oraz około 11-krotnie dla wartości AUC.¹⁷

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość Clₖᵣ ≤ 30 ml/min/1,73 m²) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększa się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). W tym samym badaniu u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego równocześnie kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę, zaobserwowano 12-krotne zwiększenie narażenia na ezetymib całkowity.¹⁸

W przypadku atorwastatyny choroba nerek nie wpływa na stężenie leku i jego czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.¹⁹

Różnice związane z płcią

W przypadku ezetymibu u kobiet stwierdza się nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie wpływa to jednak na skuteczność terapii – stopień zmniejszenia stężenia LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci.²⁰

Podobnie w przypadku atorwastatyny stężenia leku i jego czynnych metabolitów różnią się u kobiet i mężczyzn. U kobiet obserwuje się około 20% większe wartości Cₘₐₓ i około 10% mniejsze wartości AUC. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkują istotnymi różnicami we wpływie na stężenie lipidów.²¹

Polimorfizm genu SLCO1B1

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż u pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może występować również zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Potencjalne konsekwencje tego zjawiska dla skuteczności terapii nie są jeszcze w pełni poznane.²²