Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atozet 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania leku Atozet (zawierającego ezetymib i atorwastatynę) opierają się na szeregu badań laboratoryjnych prowadzonych na zwierzętach, które dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹

Badania toksyczności związane z równoczesnym podawaniem substancji czynnych

W trzymiesięcznych badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach, którym równocześnie podawano ezetymib i atorwastatynę, zaobserwowano działania toksyczne charakterystyczne głównie dla statyn. Zmiany histopatologiczne były ograniczone przede wszystkim do wątroby. Warto podkreślić, że niektóre z obserwowanych działań toksycznych były bardziej nasilone niż te, które występowały podczas monoterapii statynami. Zjawisko to można przypisać interakcjom farmakokinetycznym i/lub farmakodynamicznym występującym po równoczesnym podaniu obu substancji czynnych.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania dotyczące równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały istotne zmiany w rozwoju płodów. W grupie otrzymującej wysokie dawki skojarzone (1000/108,6 mg/kg mc.) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania anomalii w obrębie układu kostnego, szczególnie dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Efekt ten mógł być powiązany z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów.³

U ciężarnych samic królika, którym podawano łącznie ezetymib i atorwastatynę, obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu kostnego, w tym:

• połączenie segmentów mostka
• połączenie kręgów ogonowych
• asymetryczny kształt mostka

⁴

Genotoksyczność

W szeregu badań przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro wykazano, że ezetymib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną nie wykazuje działania genotoksycznego.⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ezetymibu

Toksyczność przewlekła

W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano specyficznych narządów docelowych oddziaływań toksycznych. U psów leczonych ezetymibem w dawce ≥0,03 mg/kg mc./dobę przez okres czterech tygodni zaobserwowano 2,5 do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci pęcherzykowej.⁶

Istotne jest, że w dłuższym, trwającym jeden rok badaniu oceniającym podawanie psom dawek wynoszących maksymalnie 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niewyjaśnione, jednak nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych przy stosowaniu ezetymibu w dawkach terapeutycznych.⁷

Rakotwórczość

W badaniach dotyczących potencjalnej rakotwórczości ezetymibu prowadzonych długoterminowo nie wykazano działania rakotwórczego tej substancji.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego ezetymibu zarówno u szczurów, jak i u królików. Substancja ta nie wpływała także na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Wykazano, że ezetymib przenika przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików, którym podawano wielokrotnie dawki wynoszące 1000 mg/kg mc./dobę.⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atorwastatyny

Genotoksyczność

W kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego atorwastatyny, obejmującej 4 testy in vitro oraz 1 test in vivo, nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego tej substancji.¹⁰

Rakotwórczość

Atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów. Jednakże, badania na myszach wykazały, że duże dawki tej substancji (powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) prowadziły do powstawania guzów wątroby – gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic.¹¹

Na podstawie badań eksperymentalnych na zwierzętach istnieją dowody wskazujące, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu.¹²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Atorwastatyna nie wykazywała wpływu na płodność szczurów, królików i psów oraz nie wykazywała działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu u szczurów i królików, gdy dawki atorwastatyny osiągały poziom toksyczny dla organizmu matki.¹³

W badaniach na szczurach zaobserwowano opóźnienie rozwoju potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność pourodzeniową potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny. Potwierdzono również przenikanie atorwastatyny przez łożysko u szczurów.¹⁴

Przenikanie do mleka

U szczurów stężenia atorwastatyny w osoczu są zbliżone do stężeń występujących w mleku. Nie ustalono jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.¹⁵