Właściwości farmakokinetyczne
Atozet 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Atozet

Preparat Atozet jest złożonym produktem leczniczym zawierającym ezetymib (10 mg) oraz atorwastatynę (w dawkach 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg). Właściwości farmakokinetyczne tego produktu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu substancji czynnych, które wykazują swoje specyficzne cechy farmakokinetyczne.¹

Równoważność biologiczna

Wykazano, że stosowanie produktu leczniczego Atozet charakteryzuje się równoważnością biologiczną w porównaniu z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w oddzielnych tabletkach. Oznacza to, że biodostępność substancji czynnych z produktu złożonego jest porównywalna z ich biodostępnością przy podawaniu w postaci oddzielnych tabletek.²

Wchłanianie

Wpływ pokarmu

Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ezetymibu oraz atorwastatyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Atozet jest porównywalny z wpływem obserwowanym w przypadku podawania tych substancji czynnych w oddzielnych tabletkach. Oznacza to, że pokarm w podobny sposób modyfikuje wchłanianie obu substancji niezależnie od tego, czy są one podawane w produkcie złożonym, czy oddzielnie.³

Wchłanianie ezetymibu

Ezetymib po podaniu doustnym wchłania się szybko i w znacznym stopniu podlega sprzęganiu do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (C_max) występują w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4-12 godzin w przypadku samego ezetymibu. Bezwzględna dostępność biologiczna ezetymibu nie może być określona ze względu na jego praktycznie całkowitą nierozpuszczalność w wodnych roztworach, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań. Co istotne, równoczesne przyjmowanie pokarmów, niezależnie od zawartości tłuszczu (posiłki o dużej lub małej zawartości tłuszczu), nie wpływa na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg.⁴

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95–99% dostępności biologicznej atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA — około 30%. Relatywnie niska ogólnoustrojowa dostępność biologiczna atorwastatyny wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia systemowego oraz z szybkiego metabolizmu w wątrobie, określanego jako efekt pierwszego przejścia.⁵

Dystrybucja

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib oraz jego aktywny metabolit – glukuronid ezetymibu – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi. Ezetymib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88–92%. Tak wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz może być istotny przy rozważaniu interakcji z innymi lekami.⁶

Dystrybucja atorwastatyny

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w organizmie. Atorwastatyna, podobnie jak ezetymib, charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ≥98%. Tak wysoka zdolność wiązania z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może mieć znaczenie przy analizie potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁷

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib podlega metabolizmowi przede wszystkim w jelicie cienkim i wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), prowadzące do powstania glukuronianu ezetymibu, który następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy), jednak nie stanowi on głównego szlaku biotransformacji leku.

Ezetymib i glukuronid ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza, przy czym wykazano istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji, co przyczynia się do ich dłuższego utrzymywania się w organizmie. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.⁸

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna podlega metabolizmowi głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 3A4, który przekształca ją do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. Badania in vitro wykazały, że hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez samą atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom, co wskazuje na istotną rolę metabolitów w całkowitej aktywności farmakologicznej leku.⁹

Eliminacja

Eliminacja ezetymibu

Badania z wykorzystaniem ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (dawka 20 mg) u ludzi wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W okresie 10-dniowej zbiórki odzyskano około 78% dawki izotopu promieniotwórczego w stolcu oraz 11% w moczu, co wskazuje na dominującą rolę wydalania z żółcią i kałem. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu, co świadczy o skutecznej eliminacji leku z organizmu.¹⁰

Eliminacja atorwastatyny

Atorwastatyna podlega metabolizmowi w wątrobie i (lub) poza nią, a następnie jest wydalana głównie z żółcią. W przeciwieństwie do ezetymibu, atorwastatyna nie podlega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu, co wpływa na jej profil farmakokinetyczny. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi w przybliżeniu 14 godzin. Warto jednak zauważyć, że okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20–30 godzin, co wynika z udziału czynnych metabolitów w aktywności farmakologicznej leku.¹¹

Wpływ czynników demograficznych i stanów patologicznych na farmakokinetykę

Dzieci i młodzież

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥6 lat jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla dzieci poniżej 6. roku życia. Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.¹²

Atorwastatyna: W 8-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dzieci i młodzieży w 1. (n=15) i 2. (n=24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (pacjenci w wieku 6–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l oceniano farmakokinetykę atorwastatyny. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg podawanych raz na dobę.

Masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym populacji leczonej atorwastatyną. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży okazał się być zbliżony do obserwowanego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Ezetymib: Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65. roku życia) w porównaniu z osobami młodymi (18–45 lat). Pomimo tej różnicy, stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych ezetymibem.¹⁴

Atorwastatyna: Stężenia atorwastatyny oraz jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż u młodych dorosłych. Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, wpływ atorwastatyny na stężenie lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Ezetymib: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. W dłuższym, 14-dniowym badaniu obejmującym podanie wielokrotnych dawek (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7-9) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa znacznie większemu, bo w przybliżeniu 4-krotnemu zwiększeniu, zarówno w dniu 1., jak i w dniu 14. badania w porównaniu z osobami zdrowymi.

Na podstawie tych danych ustalono, że nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Jednak ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha >9), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.”>16}

Atorwastatyna: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha). Zwiększenie to jest bardzo znaczące i wynosi około 16-krotność w przypadku wartości C_max oraz około 11-krotność w przypadku wartości AUC w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁷

Zaburzenie czynności nerek

Ezetymib: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8; średnia wartość klirensu kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Dodatkowo, w badaniu odnotowano jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę, u którego doszło do aż 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity, co wskazuje na potencjalne interakcje lekowe w tej szczególnej grupie pacjentów.¹⁸

Atorwastatyna: Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich działanie na stężenie lipidów, co wskazuje, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Płeć

Ezetymib: U kobiet stwierdza się nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu w porównaniu z mężczyznami. Mimo tej różnicy nie obserwuje się istotnych różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa między kobietami a mężczyznami leczonymi ezetymibem.²⁰

Atorwastatyna: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn. U kobiet obserwuje się około 20% większą wartość C_max i około 10% mniejszą wartość AUC w porównaniu z mężczyznami. Te różnice farmakokinetyczne nie miały jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi klinicznie różnicami we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.²¹

Polimorfizm genu SLOC1B1

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada specyficzny transporter błonowy – OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1, kodującego ten transporter, występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego związanego ze stosowaniem statyn.

Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z pacjentami bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym wariantem genetycznym może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Należy zaznaczyć, że nie są znane dokładne konsekwencje tego polimorfizmu w odniesieniu do skuteczności terapeutycznej atorwastatyny.²²