Specjalne ostrzeżenia
Atozet

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Atozet

Produkt leczniczy Atozet, zawierający ezetymib i atorwastatynę, wymaga stosowania określonych środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych. Szczegółowe informacje na temat bezpiecznego stosowania leku przedstawiono poniżej, z uwzględnieniem najważniejszych zagrożeń i zaleceń dla personelu medycznego.¹

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Bardzo rzadko notowano wystąpienie rabdomiolizy w monoterapii ezetymibem lub podczas jego stosowania z innymi lekami zwiększającymi ryzyko tego powikłania.²

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe powodując bóle, stan zapalny mięśni oraz miopatię. W skrajnych przypadkach może dojść do rabdomiolizy – schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą 10-krotnie górną granicę normy), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.³

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Atozet pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach obowiązkowo należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:⁴

• Zaburzenie czynności nerek – pacjenci z obniżoną filtracją kłębuszkową wymagają szczególnej uwagi⁵
• Niedoczynność tarczycy – zaburzenia metaboliczne związane z hipofunkcją tarczycy mogą zwiększać ryzyko miopatii⁶
• Dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie pacjenta lub jego rodziny – genetyczne predyspozycje do uszkodzenia mięśni⁷
• Wcześniejsze toksyczne działanie na mięśnie przy stosowaniu statyn lub fibratów – zwiększone ryzyko nawrotu⁸
• Choroba wątroby i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu – zaburzenia metabolizmu atorwastatyny⁹
• U osób w podeszłym wieku (>70 lat) należy rozważyć badanie CPK na podstawie innych współistniejących czynników ryzyka ^{70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy”>10}
• W sytuacjach potencjalnego zwiększenia stężenia leku w osoczu (interakcje, subpopulacje genetyczne)¹¹

W powyższych sytuacjach należy rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści z leczenia, zalecając odpowiednie monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5-krotnie górna granica normy), nie należy rozpoczynać leczenia. ^{5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia”>12}

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie powinien być wykonywany po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy występowaniu innych czynników mogących zwiększać jej wartość, gdyż utrudni to interpretację wyników. Jeśli wyjściowo aktywność CPK jest istotnie podwyższona (>5-krotnie GGN), należy wykonać kontrolne badanie po 5-7 dniach dla potwierdzenia wyniku. ^{5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników”>13}

Postępowanie w trakcie leczenia

Pacjenci przyjmujący Atozet powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie gdy towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub gdy objawy mięśniowe utrzymują się po przerwaniu leczenia.¹⁴

Jeśli wystąpią takie objawy, należy oznaczyć aktywność CPK. Zalecane jest następujące postępowanie:¹⁵

• Jeśli aktywność CPK jest istotnie podwyższona (>5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie ^{5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie”>16}
• Jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia¹⁷
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji CPK można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Atozet lub innego leku ze statyn w najmniejszej dawce, przy uważnym monitorowaniu¹⁸
• Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CPK (>10-krotnie GGN) lub przy rozpoznaniu/podejrzeniu rabdomiolizy ^{10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy”>19}

Immunozależna miopatia martwicza

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Jej cechy kliniczne to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.²⁰

Interakcje lekowe związane z ryzykiem miopatii

Ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone przy równoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Atozet z następującymi lekami:²¹

• Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol²²
• Inhibitory proteazy wirusa HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem²³
• Gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego²⁴
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV): boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem²⁵
• Erytromycyna²⁶
• Niacyna²⁷

Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania wymienionych produktów leczniczych. Jeżeli równoczesne podawanie tych leków z produktem Atozet jest konieczne, należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. U pacjentów przyjmujących leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się stosowanie mniejszej maksymalnej dawki produktu Atozet.²⁸

W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Atozet. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne takich pacjentów.²⁹

Kwas fusydowy

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia tym lekiem. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.³⁰

U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.³¹

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Atozet i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.³²

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę w monoterapii.³³

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji o potencjalnych interakcjach z inhibitorami reduktazy HMG-CoA oraz wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów.³⁴

Miastenia rzekomoporaźna i miastenia oczna

W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię rzekomoporaźną lub miastenię oka. Należy przerwać stosowanie produktu Atozet w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³⁵

Enzymy wątrobowe

W badaniach kontrolowanych dotyczących równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie powtarzać okresowo.³⁶

W przypadku pacjentów z objawami uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania funkcji wątroby. Pacjenci ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz powinni być monitorowani do czasu ustąpienia nieprawidłowości. Jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atozet.³⁷

Produkt leczniczy Atozet należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie.³⁸

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.³⁹

Fibraty

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami.⁴⁰

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny.⁴¹

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu Atozet do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).⁴²

Profilaktyka udaru mózgu

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu u pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo.⁴³

Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie. U tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny i przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego.⁴⁴

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów należą: duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.⁴⁵

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej odpowiedniego leczenia cukrzycy. Korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych przewyższają jednak to ryzyko i nie powinno być to powodem przerwania leczenia statynami.⁴⁶

Pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. ^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi”>47}

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Atozet zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.⁴⁸

Produkt leczniczy Atozet zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu.⁴⁹