Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atozet 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atozet

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Atozet obejmują wyniki badań na zwierzętach oraz badań laboratoryjnych, które oceniają potencjalne ryzyko dla człowieka. Badania te koncentrowały się na ocenie toksyczności, działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję zarówno samego preparatu Atozet, jak i jego składników aktywnych: ezetymibu i atorwastatyny.¹

Badania toksyczności skojarzonej ezetymibu i atorwastatyny

W trzymiesięcznych badaniach na szczurach i psach badano równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny. Obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla tych związanych ze stosowaniem statyn. Zmiany histopatologiczne ograniczały się głównie do wątroby, jednak niektóre z tych działań toksycznych były bardziej nasilone niż te obserwowane podczas monoterapii statynami. Wskazuje to na występowanie interakcji farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu obu substancji czynnych.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania nad wpływem równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej wysokie dawki (1000/108,6 mg/kg mc.) występowało zwiększenie częstości zmian w obrębie układu kostnego, dotyczących przede wszystkim zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka. Efekt ten może być związany z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów.³

U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu kostnego, takich jak:⁴

• połączenie segmentów mostka
• połączenie kręgów ogonowych
• asymetryczny kształt mostka

Badania genotoksyczności

W serii badań przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną. Wskazuje to na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych przez preparat Atozet.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania toksyczności długoterminowej

W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano specyficznych narządów docelowych oddziaływań toksycznych, co sugeruje dobrą tolerancję tej substancji przy długotrwałym podawaniu.⁶

Wpływ na pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe

U psów otrzymujących ezetymib w dawce ≥0,03 mg/kg mc./dobę przez okres czterech tygodni obserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Jednakże w dłuższym, trwającym jeden rok badaniu, podczas którego psom podawano dawki wynoszące maksymalnie 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono większej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych oddziaływań na wątrobę i drogi żółciowe.⁷

Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych u pacjentów stosujących ezetymib w dawkach terapeutycznych.⁸

Badania rakotwórczości i wpływ na reprodukcję

Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy ezetymibu dały wynik ujemny, co wskazuje na brak działania karcynogennego tej substancji.⁹

Ezetymib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również działania teratogennego tej substancji u szczurów i królików, ani negatywnego wpływu na rozwój płodowy i pourodzeniowy. W badaniach wykazano jednak, że ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika przy wielokrotnym podawaniu dawek 1000 mg/kg mc./dobę.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące atorwastatyny

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzono szereg badań nad potencjalnym działaniem mutagennym i klastogennym atorwastatyny. W czterech testach in vitro oraz jednym teście in vivo nie stwierdzono takich właściwości, co wskazuje na brak zdolności atorwastatyny do wywoływania mutacji genetycznych czy uszkodzeń chromosomów.¹¹

W zakresie potencjalnego działania rakotwórczego, atorwastatyna nie wykazywała takiego efektu u szczurów. Jednakże w badaniach na myszach zaobserwowano, że duże dawki tej substancji (powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) prowadziły do rozwoju gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic.¹²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania eksperymentalne na zwierzętach dostarczyły dowodów, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu.¹³

Atorwastatyna nie miała wpływu na płodność u szczurów, królików i psów. Nie wykazywała również działania teratogennego. Jednakże u szczurów i królików obserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu w przypadkach, gdy dawki były toksyczne również dla matki.¹⁴

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że rozwój potomstwa był opóźniony, a przeżywalność pourodzeniowa potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny była zmniejszona.¹⁵

Przenikanie przez łożysko i do mleka matki

W badaniach na szczurach stwierdzono, że atorwastatyna przenika przez łożysko. Ponadto stężenia atorwastatyny w osoczu szczurów są zbliżone do stężeń w mleku, co sugeruje przenikanie leku do mleka. Brak jednak danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego.¹⁶