Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosując atazanawir należy pamiętać, że pomimo skutecznej supresji wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej, nadal istnieje marginalne ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową. Zaleca się przestrzeganie środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi w celu uniknięcia zakażenia.¹

Dawkowanie rytonawiru w skojarzeniu z atazanawirem

Warto zauważyć, że skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było przedmiotem oceny klinicznej. Stosowanie wyższych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru, wpływając na funkcje serca oraz zwiększając ryzyko hiperbilirubinemii, dlatego takie dawkowanie nie jest zalecane. Jedynie w przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzem można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę, jednak wymaga to ścisłego monitorowania klinicznego.²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, co powoduje, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększone stężenia leku w surowicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atazanawiru nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.³

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, ponieważ znajdują się oni w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.⁴

U pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z aktywnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej obserwuje się zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Pacjenci ci powinni być obserwowani zgodnie ze standardami postępowania, a w przypadku nasilenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie leczenia.⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania atazanawiru. Należy jednak pamiętać, że nie zaleca się stosowania atazanawiru u pacjentów poddawanych hemodializie.⁶

Konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek u pacjentów przez cały okres leczenia, ponieważ po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a całkowitym narażeniem na leczenie atazanawirem i rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV z początkowym eGFR w normie. Ten związek obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl.⁷

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, które mogą wydłużać odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), atazanawir powinien być stosowany ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować przepisując atazanawir w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i/lub u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka takie jak: bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT czy zaburzenia elektrolitowe.⁹

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane po przerwie. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, jednak jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.¹⁰

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, a zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.¹¹

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje dyslipidemię w mniejszym zakresie niż leki porównywane.¹²

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej), związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występujące jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów leczonych atazanawirem powinno być ocenione pod kątem innych przyczyn. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są akceptowalne dla pacjenta, można rozważyć alternatywne schematy leczenia przeciwretrowirusowego.¹³

Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Należy także pamiętać, że indynawir również wiąże się ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT, dlatego jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane.¹⁴

Wycofanie rytonawiru

Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:¹⁵

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia¹⁶

Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na lek, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.¹⁷

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania, a u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.¹⁸

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania, a u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.¹⁹

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu obserwowane są zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.²⁰

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.²¹

Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²²

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART), mimo że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.²³

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.²⁴

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie atazanawirem.²⁵

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W przypadku wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem leczniczym Atazanavir Zentiva.²⁶

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Ważne interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie atazanawiru z atorwastatyną nie jest zalecane ze względu na ryzyko interakcji.²⁷

Skojarzone stosowanie atazanawiru z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane z powodu niekorzystnych interakcji. Jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie atazanawiru z NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.²⁸

Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane ze względu na ryzyko obniżenia skuteczności leku.²⁹

Inhibitory PDE5 w leczeniu zaburzeń erekcji

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (przedłużona erekcja).³⁰

Worykonazol

Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.³¹

Glikokortykosteroidy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.³²

Salmeterol

Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Jednoczesne stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane.³³

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2

Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej.³⁴

Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.³⁵

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W grupie pediatrycznej należy uwzględnić specyficzne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania atazanawiru.³⁷

Zaburzenia przewodnictwa u dzieci

Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.³⁸

U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym stopnia drugiego lub wyższego, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), atazanawir należy stosować ostrożnie i tylko wówczas, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii).³⁹

Skuteczność

Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów wirusów mających liczne mutacje warunkujące oporność.⁴⁰

Laktoza

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku ze względu na zawartość laktozy w produkcie Atazanavir Zentiva.⁴¹