Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania atazanawiru obejmowały szereg aspektów toksykologicznych, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, ocenę płodności i rozwoju, a także potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności z zastosowaniem wielokrotnych dawek przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach, głównym narządem docelowym dla toksyczności atazanawiru była wątroba. Obserwowane zmiany hepatotoksyczne obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności enzymów wątrobowych. Ponadto stwierdzono wakuolizację hepatocytów i ich hipertrofię. Należy zaznaczyć, że jedynie u samic myszy obserwowano obumieranie pojedynczych komórek wątrobowych.²

Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u samców myszy, szczurów i psów po zastosowaniu dawek wywołujących zmiany w wątrobie była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi przyjmujących dawkę kliniczną 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach powodujących martwicę pojedynczych komórek była 12-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi przyjmujących 400 mg raz na dobę.³

Dodatkowo, u szczurów zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, podczas gdy zmiany te nie występowały u myszy i psów.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ atazanawiru na układ sercowo-naczyniowy. W badaniach in vitro na klonowanych ludzkich komórkach mięśnia sercowego stwierdzono hamowanie kanału potasowego hERG o 15% przy stężeniach atazanawiru (30 μM) odpowiadających 30-krotnie wyższym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi.⁵

Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. W początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów obserwowano zmiany w EKG obejmujące:⁶

• Bradykardię zatokową
• Wydłużenie odstępu PR
• Wydłużenie odstępu QT
• Wydłużenie zespołu QRS

Należy podkreślić, że kolejne badania toksyczności u psów prowadzone przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Mimo że znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest w pełni poznane, nie można wykluczyć możliwego działania atazanawiru na serce u ludzi. Należy również wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w przypadku przedawkowania.⁷

Płodność i rozwój embrionalny

Przeprowadzono ocenę wpływu atazanawiru na płodność i rozwój embrionalny. W badaniach na szczurach wykazano, że atazanawir zmieniał cykle płodności, jednak nie zaobserwowano wpływu na kojarzenie i płodność.⁸

Nie stwierdzono działania teratogennego atazanawiru u szczurów ani królików, nawet po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic 2-4 razy większych od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego.⁹

W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów, atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach wywołujących działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka sama lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi przyjmujących 400 mg raz na dobę.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny atazanawiru. Wyniki tych badań wskazują, że atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, jednak indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji metabolicznej, jak i podczas aktywacji metabolicznej.¹¹

W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował żadnego z poniższych efektów:¹²

• Tworzenia się mikrojąder w szpiku
• Uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy)
• Nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie

Powyższe wyniki uzyskano przy stężeniach atazanawiru w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne.¹³

Potencjał rakotwórczy

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania tych nowotworów wydawała się mieć charakter wtórny do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek. Zjawisko to oceniono jako nieistotne klinicznie u ludzi przy zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.¹⁴

Co istotne, u samców myszy i szczurów nie stwierdzono żadnego działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów po podawaniu atazanawiru.¹⁵

Miejscowe działanie drażniące

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może wykazywać działanie drażniące w przypadku bezpośredniego kontaktu z okiem.¹⁶