Wprowadzenie do farmakokinetyki atazanawiru

Farmakokinetyka atazanawiru została szczegółowo oceniona zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Badania wykazały istotne różnice między tymi grupami. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki tego leku jest jej nieliniowy rozkład, co ma znaczące implikacje dla dawkowania i przewidywania stężeń leku w organizmie ¹.

Procesy wchłaniania i biodostępność

Atazanawir po podaniu doustnym wykazuje specyficzny profil wchłaniania, który charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po około 2,5 godziny od podania przy dawkowaniu skojarzonego leczenia atazanawirem 300 mg i rytonawirem 100 mg. U pacjentów zakażonych HIV średnia geometryczna Cmax wynosi 4466 ng/ml (CV% 42%), minimalne stężenie w osoczu (Cmin) osiąga wartość 654 ng/ml (CV% 76%), a pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) 44185 ng•h/ml (CV% 51%) ².

Przy monoterapii atazanawirem w dawce 400 mg (bez rytonawiru) obserwuje się niższe stężenia leku – średnia geometryczna Cmax wynosi 2298 ng/ml (CV% 71%), przy czasie do osiągnięcia Cmax około 2,0 godzin. W tym schemacie dawkowania minimalne stężenie leku Cmin wynosi 120 ng/ml (CV% 109%), a AUC 14874 ng•h/ml (CV% 91%) ³.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie atazanawiru z pokarmem ma istotny wpływ na jego biodostępność. Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33% oraz Cmax i 24-godzinnego stężenia o 40% w porównaniu do podania na czczo ⁴.

Podanie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC w porównaniu do stanu na czczo, natomiast obserwuje się wartość Cmax na poziomie 11% wartości po podaniu na czczo. Istotne jest, że 24-godzinne stężenie atazanawiru po posiłku wysokotłuszczowym zwiększa się o około 33%, co wynika z opóźnionego wchłaniania – mediana Tmax wzrasta z 2,0 do 5,0 godzin ⁵.

Dodatkowo, podawanie atazanawiru i rytonawiru z posiłkiem (zarówno lekkim, jak i wysokotłuszczowym) zmniejsza współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu do podania na czczo, co ma istotne znaczenie dla przewidywalności efektu terapeutycznego. W związku z tym, aby zwiększyć biodostępność i ograniczyć zmienność parametrów farmakokinetycznych, atazanawir powinien być przyjmowany podczas posiłku ⁶.

Dystrybucja leku w organizmie

Atazanawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym około 86% w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Lek w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) jak i z albuminami (odpowiednio 89% i 86% przy stężeniu 1000 ng/ml) ⁷.

Badania u pacjentów zakażonych HIV z wielokrotnym podawaniem atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni wykazały, że lek przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz nasienia, co ma istotne znaczenie w kontekście eradykacji wirusa z tych kompartmentów ⁸.

Metabolizm atazanawiru

Badania u ludzi oraz badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, co prowadzi do powstania utlenionych metabolitów. Powstałe metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w formie metabolitów glukuronowych ⁹.

Poza głównym szlakiem metabolicznym istnieją również dodatkowe, mniej znaczące ścieżki metaboliczne, takie jak N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. Istotne jest, że badania in vitro nie wykazały aktywności przeciwwirusowej żadnego z tych metabolitów, co oznacza, że aktywność przeciwwirusowa leku wynika z działania związku macierzystego ¹⁰.

Eliminacja leku

Atazanawir jest eliminowany z organizmu głównie drogą wątrobową, a w mniejszym stopniu przez nerki. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14C, 79% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane z kałem, a 13% z moczem. Lek w niezmienionej postaci stanowi około 20% podanej dawki w kale i 7% w moczu ¹¹.

Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie leku w niezmienionej postaci z moczem wynosi 7%. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV średni okres półtrwania atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosi 12 godzin po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkim posiłkiem ¹².

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosi około 7% podanej dawki. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących skojarzenia atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek ¹³.

Badania atazanawiru (bez rytonawiru) u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, przy wielokrotnym podawaniu dawki 400 mg raz na dobę wykazały, że parametry farmakokinetyczne leku były zmniejszone o 30 do 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany ¹⁴.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę, dlatego zaburzenia czynności tego narządu mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Badania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru (bez rytonawiru) wykazały, że średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa niż u zdrowych pacjentów ¹⁵.

Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego z rytonawirem, jednak przewiduje się, że stężenia atazanawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, niezależnie od schematu dawkowania (z rytonawirem lub bez) ¹⁶.

Wpływ płci i wieku

Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzone u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym) nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z płcią lub wiekiem ¹⁷.

Wpływ rasy

Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne atazanawiru ¹⁸.

Farmakokientyka u kobiet w ciąży

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem wykazują specyficzne zmiany parametrów farmakokinetycznych związane z okresem ciąży. Najważniejsze obserwacje przedstawiono w poniższej tabeli ¹⁹:

Istotną obserwacją jest fakt, że stężenia maksymalne (Cmax) i AUC atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u pacjentek niebędących w ciąży zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru (Cmin) są około 2-krotnie większe w okresie poporodowym w porównaniu do stężeń obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży ²⁰.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że po przeliczeniu na masę ciała istnieje tendencja do większego wydalania leku u młodszych pacjentów. Skutkuje to większym wskaźnikiem rozpiętości stężeń (ang. peak to trough). Pomimo tych różnic, oczekuje się, że po podaniu zalecanych dawek, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych ²¹.