Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aramlessa

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Aramlessa, zawierającego połączenie peryndoprylu z argininą i amlodypiny, opierają się na badaniach każdej z substancji czynnych oddzielnie. Dostępne dane wskazują na specyficzny profil bezpieczeństwa dla każdego ze składników aktywnych w zakresie toksyczności przewlekłej, wpływu na rozród oraz potencjału mutagennego i kancerogennego.¹

Peryndopryl – dane przedkliniczne

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych po podaniu doustnym peryndoprylu na szczurach i małpach, głównym narządem docelowym były nerki. Zaobserwowane uszkodzenia miały jednak charakter odwracalny, co sugeruje możliwość regeneracji tkanki nerkowej po zaprzestaniu podawania leku.²

Potencjał mutagenny

Badania potencjału mutagennego peryndoprylu przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego. Jest to istotna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania substancji w kontekście możliwych uszkodzeń materiału genetycznego.³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość prowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego specyficznego dla tej substancji. Jest to istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁴

Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory ACE jako klasa farmakologiczna wykazują potencjalne działania niepożądane związane z rozwojem płodu. Obserwowano opóźnienie rozwoju płodu, które w skrajnych przypadkach prowadziło do śmierci płodu i wystąpienia wad wrodzonych u gryzoni i królików. Dodatkowo stwierdzono uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową. Dane te są zgodne z ogólnym profilem bezpieczeństwa inhibitorów ACE w kontekście ich wpływu na rozrodczość.⁵

Co istotne, nie stwierdzono zaburzeń płodności zarówno u samców jak i samic szczurów przyjmujących peryndopryl, co sugeruje brak wpływu tej substancji na funkcje rozrodcze.⁶

Potencjał kancerogenny

Długookresowe badania kancerogenezy przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tej substancji.⁷

Amlodypina – dane przedkliniczne

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne działania niepożądane, jednak wyłącznie przy zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Obserwowano opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa, gdy zwierzętom podawano amlodypinę w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁸

Wpływ na płodność

W badaniach nad wpływem amlodypiny na płodność szczurów nie stwierdzono negatywnego oddziaływania przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę. Ta dawka jest około ośmiokrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania prowadzono podając lek samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem.⁹

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez okres 30 dni, zaobserwowano pewne niekorzystne zmiany. Stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, spadek gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd oraz redukcję liczby komórek Sertoliego. Obserwacje te sugerują potencjalny wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy długotrwałym stosowaniu dawek porównywalnych z terapeutycznymi.¹⁰

Potencjał kancerogenny

Badania rakotwórczości amlodypiny prowadzono przez dwa lata na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. W warunkach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹¹

Najwyższa zastosowana dawka była zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej zalecanej dla ludzi w przypadku myszy (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), a u szczurów była ona dwukrotnie wyższa. Warto podkreślić, że dawka ta zbliżała się do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów, co może sugerować różnice międzygatunkowe w metabolizmie i tolerancji amlodypiny.¹²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań niepożądanych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Ten brak potencjału genotoksycznego stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji.¹³

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu i amlodypiny, składników produktu leczniczego Aramlessa, wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych. Nie wykazano działania mutagennego ani kancerogennego obu składników. Wpływ na rozrodczość i płodność był ograniczony i obserwowany głównie przy dawkach znacząco przekraczających dawki terapeutyczne lub w przypadku inhibitorów ACE jako grupy farmakologicznej, a nie specyficznie peryndoprylu.¹⁴