Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Produkt leczniczy Aramlessa zawiera dwie substancje czynne – peryndopryl z argininą oraz amlodypinę (w postaci bezylanu). Warto podkreślić, że zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania obu substancji z produktu leczniczego Aramlessa nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych dla tych substancji podczas ich oddzielnego podawania w tabletkach jednoskładnikowych.¹

Peryndopryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga już po około 1 godzinie od przyjęcia. Okres półtrwania samego peryndoprylu wynosi 1 godzinę.²

Należy zaznaczyć, że peryndopryl jest prekursorem leku (prolekiem), co oznacza, że jego działanie terapeutyczne zależy od konwersji do aktywnego metabolitu. Tylko 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu – peryndoprylatu. Oprócz aktywnego peryndoprylatu powstaje również 5 innych metabolitów, które są jednak farmakologicznie nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3-4 godzin od podania.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki peryndoprylu jest wpływ posiłków na jego biodostępność. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie peryndoprylu w aktywny peryndoprylat, co w konsekwencji obniża jego biodostępność. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie peryndoprylu z argininą doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem. Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza jest relatywnie niewielki i wynosi 20%. Peryndoprylat wiąże się głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, przy czym stopień tego wiązania jest zależny od stężenia leku.⁵

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni regularnego stosowania.⁶

Populacje specjalne

U pacjentów w podeszłym wieku, a także u osób z niewydolnością serca czy nerek, obserwuje się wolniejsze wydalanie peryndoprylatu. Dlatego w tych grupach pacjentów konieczne jest szczególnie dokładne monitorowanie stanu klinicznego, z regularnym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu w surowicy.⁷

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min. U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość powstającego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu nie zmniejsza się, dlatego modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.⁸

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się po 6-12 godzinach po zastosowaniu dawki. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi od 64% do 80%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji.⁹

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza. W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia jej stosowanie w dawkowaniu raz na dobę. Substancja jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹¹

Populacje specjalne

U osób w podeszłym wieku czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Jednakże klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem, co powoduje zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwuje się zwiększenie zarówno pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC), jak i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji – proporcjonalnie do wieku pacjenta.¹³

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.¹⁴

Tabela porównawcza właściwości farmakokinetycznych

Wpływ szczególnych populacji na właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmienione właściwości farmakokinetyczne obu składników produktu Aramlessa:

• W przypadku peryndoprylu – wolniejsze wydalanie peryndoprylatu¹⁵
• W przypadku amlodypiny – zmniejszony klirens prowadzący do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji¹⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów z niewydolnością nerek, co wymaga szczególnej obserwacji klinicznej z częstym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu.¹⁷ Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają zmianie – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁹

W przypadku amlodypiny, u pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.²⁰

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca obserwuje się:

• Wolniejsze wydalanie peryndoprylatu²¹
• Zwiększenie pola pod krzywą stężenia amlodypiny w czasie (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji²²