Właściwości farmakodynamiczne
Aramlessa 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Aramlessa

Produkt leczniczy Aramlessa łączy w sobie dwie substancje czynne o działaniu hipotensyjnym – peryndopryl w postaci soli z argininą oraz amlodypinę w postaci bezylanu. Kombinacja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04).¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący (kinaza) jest egzopeptydazą odpowiedzialną za konwersję angiotensyny I do substancji kurczającej naczynia – angiotensyny II. Dodatkowo enzym ten pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie konwertazy angiotensyny skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Z uwagi na inaktywację bradykininy, zahamowanie ACE prowadzi również do zwiększonej aktywności krążących miejscowych układów kalikreina-kinina, co aktywuje także układ prostaglandyn. Ten mechanizm uczestniczy w działaniu hipotensyjnym peryndoprylu i może odpowiadać za niektóre działania niepożądane, jak np. charakterystyczny kaszel.³

Należy podkreślić, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE in vitro.⁴

Peryndopryl – skuteczność kliniczna

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Prowadzi do redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu polega na zmniejszeniu oporów obwodowych, co prowadzi do redukcji ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ naczyniowy bez wpływu na częstość akcji serca.⁶

Pod wpływem peryndoprylu zazwyczaj zwiększa się przepływ nerkowy, natomiast przesączanie kłębuszkowe (GFR) pozostaje na niezmienionym poziomie. Maksymalna aktywność przeciwnadciśnieniowa występuje w okresie 4-6 godzin po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, przy czym wskaźnik T/P (trough-to-peak ratio) wynosi 87-100%.⁷

Efekt hipotensyjny pojawia się szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji (zjawiska tolerancji). Dodatkowo peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.⁸

Potwierdzono również naczyniorozszerzające właściwości peryndoprylu u ludzi. Substancja ta poprawia elastyczność dużych tętnic, a także zmniejsza warstwę środkową ściany małych tętnic.⁹

Peryndopryl – badania kliniczne w chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej potwierdzono w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA, które było kontrolowane placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i trwało 4 lata. W badaniu wzięło udział 12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).¹⁰

Populacja badana miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawów niewydolności serca. Około 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość uczestników otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia konwencjonalnego, które obejmowało inhibitory płytek krwi, leki zmniejszające stężenie lipidów oraz beta-adrenolityki.¹¹

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znamienne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p12

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0; 31,6]·- p13

Dane z badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) dostarczyły istotnych informacji klinicznych. Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również zastosowanie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu.¹⁷

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny antagonista kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Hamuje ona przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁸

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Natomiast dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie został w pełni wyjaśniony.¹⁹

Znane są dwa mechanizmy, poprzez które amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia:

• Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, redukcja obciążenia zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia serca na energię i obniża zużycie tlenu.²⁰
• Prawdopodobnie amlodypina rozszerza również główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).²¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin.²²

Z uwagi na opóźniony początek działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego nadciśnienia.²³

U pacjentów z chorobą wieńcową zastosowanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowitą pracę serca, wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, a także zmniejsza częstość bólów dławicowych oraz zużycie nitrogliceryny.²⁴

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, dzięki czemu jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁵

Amlodypina – badania kliniczne w chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniono w niezależnym, wieloośrodkowym badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo, i wzięło w nim udział 1997 pacjentów: 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo. Wszyscy uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁶

Wyniki wskazały, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.²⁷

Skróty: CHF – zastoinowa niewydolność serca; CI – przedział ufności; MI – zawał mięśnia sercowego; TIA – przemijający napad niedokrwienny.²⁸

Amlodypina – badania kliniczne w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego, co oceniano na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.²⁹

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u chorych z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny, wykazano, że amlodypina nie zwiększała umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.³⁰

W długoterminowym badaniu klinicznym PRAISE-2, kontrolowanym placebo, stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez klinicznych objawów lub cech wskazujących na podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, nie miało wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednak w tej samej grupie pacjentów przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną częstością raportów dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.³¹

Badanie ALLHAT – leczenie zapobiegające występowaniu zawałów mięśnia sercowego

Randomizowane badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania nowszych terapii: amlodypina w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista kanału wapniowego) lub lizynopryl w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) z leczeniem pierwszego rzutu tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³²

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, takich jak: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie (powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania), udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory mięśnia serca rozpoznany w badaniu EKG lub ECHO (20,9%) lub palenie tytoniu (21,9%).<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6. miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), HDL-C33

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone śmiercią przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia serca niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą chorych otrzymujących amlodypinę i chlortalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70], p=0,65).³⁴

Jednak wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Mimo to nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p35