Właściwości farmakokinetyczne leku Apo-Atorva – wprowadzenie

Apo-Atorva (atorwastatyna) należy do grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, stosowanych w leczeniu hipercholesterolemii. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, które określają jego losy w organizmie od momentu podania do całkowitej eliminacji¹.

Proces wchłaniania atorwastatyny

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu².

Pomimo wysokiej biodostępności względnej, całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi tylko około 12%. Jest to spowodowane dwoma głównymi czynnikami: usuwaniem produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia oraz szybkim metabolizmem w wątrobie, znanym jako efekt pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%³.

Dystrybucja atorwastatyny w organizmie

Po wchłonięciu atorwastatyna jest szeroko dystrybuowana w tkankach organizmu. Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na jej rozległe rozprzestrzenianie się w tkankach. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi ≥ 98%⁴.

Atorwastatyna jest substratem dla specyficznych transporterów wątrobowych, co ma istotne znaczenie dla jej dystrybucji i działania. Należą do nich polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp effluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy⁵.

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4. W wyniku tego procesu powstają o- i p-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty β-oksydacji. Powstałe metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji⁶.

Co istotne, metabolity o- i p-hydroksylowane wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. Badania in vitro wykazały, że hamowanie reduktazy HMG-CoA przez te metabolity jest równoważne z działaniem samej atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA stwierdzanej w krążącej krwi przypisuje się aktywnym metabolitom⁷.

Eliminacja atorwastatyny

Atorwastatyna jest metabolizowana zarówno w wątrobie, jak i poza nią, ale wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin⁸.

Warto podkreślić, że okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy niż okres półtrwania samej atorwastatyny i wynosi około 20 do 30 godzin. Jest to spowodowane aktywnością farmakologiczną metabolitów atorwastatyny⁹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe niż u młodych dorosłych. Jednakże, mimo tych różnic farmakokinetycznych, działanie hipolipemizujące (zmniejszające stężenie lipidów) jest porównywalne w obu grupach wiekowych¹⁰.

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że klirens atorwastatyny podawanej doustnie jest podobny do obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w różnych stadiach dojrzewania według skali Tannera (stadium 1, N=15; stadium ≥2, N=24) z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, stwierdzono spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC) w całym zakresie dawek atorwastatyny i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny¹¹.

Różnice związane z płcią

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów wykazują pewne różnice u kobiet i mężczyzn. U kobiet maksymalne stężenie (Cmax) jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie obserwuje się znaczących różnic w skuteczności działania hipolipemizującego między płciami¹².

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek pozostaje na poziomie porównywalnym do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobnie skuteczność działania hipolipemizującego nie ulega zmianie w tej grupie pacjentów¹³.

Niewydolność wątroby

Funkcja wątroby ma kluczowe znaczenie dla metabolizmu atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone. Maksymalne stężenie (Cmax) zwiększa się około 16-krotnie, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) około 11-krotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby¹⁴.

Polimorfizm genetyczny SLCO1B1

Polimorfizm genetyczny może wpływać na farmakokinetykę atorwastatyny. W wychwytywaniu atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę¹⁵.

Szczególnie istotny jest wariant SLCO1B1 c.521CC, który jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym wariantem genetycznym może występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka działań niepożądanych, w tym rabdomiolizy. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jeszcze w pełni wyjaśniony¹⁶.

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych atorwastatyny

Rola transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny

Na farmakokinetykę atorwastatyny istotny wpływ mają transportery błonowe, które determinują jej wchłanianie, dystrybucję i eliminację. Do najważniejszych należą¹⁷:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3) – odpowiedzialne za wychwyt atorwastatyny przez hepatocyty
• P-glikoproteina (P-gp) – pompa effluksowa mogąca ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – może wpływać na klirens żółciowy atorwastatyny

Interakcje na poziomie transporterów mogą wpływać na biodostępność i skuteczność atorwastatyny. Leki, które są inhibitorami tych transporterów, mogą zwiększać ekspozycję na atorwastatynę, co potencjalnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych¹⁸.

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Atorwastatyna, substancja czynna produktu Apo-Atorva, charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, ale umiarkowaną biodostępnością całkowitą ze względu na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Jest intensywnie metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do aktywnych metabolitów, które odpowiadają za znaczną część aktywności farmakologicznej. Eliminacja następuje głównie z żółcią¹⁹.

Okres półtrwania atorwastatyny wynosi około 14 godzin, ale dzięki aktywnym metabolitom okres działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi 20-30 godzin. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz u nosicieli wariantu genetycznego SLCO1B1 c.521CC, ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na lek²⁰.