Właściwości farmakodynamiczne leku

Atorwastatyna, składnik aktywny preparatu Apo-Atorva, należy do grupy leków modyfikujących stężenie lipidów, konkretnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu będącego kluczowym katalizatorem w szlaku syntezy cholesterolu, przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A do mewalonianu – prekursora steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na zahamowaniu syntezy cholesterolu w wątrobie, gdzie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane do tkanek obwodowych. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez:

• Hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów
• Nasilenie wychwytu i katabolizmu LDL
• Zmniejszenie wytwarzania cząsteczek LDL oraz zmianę ich struktury jakościowej

Te działania prowadzą do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL.²

Efektywność terapeutyczna

Badania kliniczne wykazały zależność między dawką a odpowiedzią na leczenie atorwastatyną. Lek ten skutecznie zmniejsza stężenie:

• Cholesterolu całkowitego (30-46%)
• LDL-C (41-61%)
• Apolipoproteiny B (34-50%)
• Triglicerydów (14-33%)

Jednocześnie powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1.³

Wyniki te potwierdzono u pacjentów z różnymi postaciami zaburzeń lipidowych, w tym:

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna
• Hiperlipidemiami mieszanymi
• Cukrzycą insulinoniezależną

Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie obniża stężenie LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁴

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu z opcjonalną fazą dodatkową uczestniczyło 335 pacjentów, w tym 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie zaobserwowano średnią redukcję poziomu LDL-C o około 20% przy dawkach atorwastatyny do 80 mg/dobę.⁵

Badanie REVERSAL – wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) porównywano wpływ intensywnego leczenia atorwastatyną (80 mg) ze standardowym leczeniem prawastatyną (40 mg) na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono u 502 pacjentów z chorobą wieńcową, stosując ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) przed rozpoczęciem leczenia i po 18 miesiącach terapii.⁶

Wyniki badania REVERSAL pokazały:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wyniosła 0,4% w grupie atorwastatyny i 2,7% w grupie prawastatyny (p=0,001)
• Różnica pomiędzy grupami była statystycznie znamienna (p=0,02)

Atorwastatyna spowodowała następujące zmiany parametrów lipidowych w porównaniu z prawastatyną:

Należy zaznaczyć, że powyższe wyniki uzyskano przy dawce 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa obu leków były porównywalne.<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. […] Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). […] W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). […] W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p7

Badanie MIRACL – wpływ na ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano skuteczność atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.⁸

Wyniki badania MIRACL wykazały:

• Wydłużenie czasu do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia wymagająca hospitalizacji)
• Redukcję ryzyka głównego punktu końcowego o 16% (p=0,048)
• Zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)

W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej.⁹

Badanie ASCOT-LLA – prewencja chorób sercowo-naczyniowych

W randomizowanym badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez przebytego zawału mięśnia sercowego, z cholesterolem całkowitym ≤ 6,5 mmol/l, posiadający przynajmniej 3 z ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁰

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wyniki badania ASCOT-LLA wykazały statystycznie znamienną redukcję ryzyka:

Należy zauważyć, że śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – redukcja ryzyka głównego punktu końcowego była bardziej wyraźna u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47, p=0,00008] niż u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83, p=0,287].¹¹

Badanie CARDS – pacjenci z cukrzycą typu 2

W randomizowanym badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez chorób układu krążenia w wywiadzie, z LDL-C ≤ 4,14 mmol/l i TG ≤ 6,78 mmol/l, posiadających przynajmniej jeden z czynników ryzyka (nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikro- lub makroalbuminurię).¹²

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez 3,9 lat (mediana). Wyniki badania CARDS wykazały istotną statystycznie redukcję ryzyka:

* Zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu
** Zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub wyjściowego stężenia LDL-C.¹³

Badanie SPARCL – profilaktyka ponownego udaru mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie.¹⁴

Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), ze średnim wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Podczas leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat.

Wyniki badania SPARCL:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia podstawowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05)
• Po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe: HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03
• Analiza post hoc wykazała zmniejszenie częstości występowania udarów niedokrwiennych (9,2% vs 11,6%, p=0,01) i zwiększenie częstości występowania udarów krwotocznych (2,3% vs 1,4%, p=0,02)

Zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) oraz u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61). Jednocześnie u pacjentów z udarem lakunarnym obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).¹⁵

Stosowanie atorwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Przeprowadzono kilka badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną:

Badanie 1: 8-tygodniowe, otwarte badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u 39 dzieci i młodzieży (wiek 6-17 lat) z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l.¹⁶

Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat (stadium 1 w skali Tannera) otrzymujących dawkę początkową 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat (stadium ≥2 w skali Tannera) otrzymujących dawkę początkową 10 mg w postaci tabletki. Dawka była podwajana, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 i jeśli produkt był dobrze tolerowany.

Wyniki tego badania wykazały, że atorwastatyna skutecznie zmniejszała stężenie LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B już w 2 tygodniu leczenia. Średnia procentowa redukcja w tygodniu 8 w stosunku do wartości początkowych wyniosła około 40% dla LDL-C i 30% dla TC, niezależnie od kohorty i dawkowania.¹⁷

Badanie 2: Otwarte badanie u 271 dzieci i młodzieży w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, leczonych atorwastatyną przez okres do trzech lat.¹⁸

Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (w postaci tabletki do rozgryzania i żucia), a u dzieci w wieku 10 lat i starszych – 10 mg. Dawki mogły być zwiększane do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka wynosiła 19,6 mg u dzieci w wieku 6-9 lat i 23,9 mg u dzieci w wieku 10 lat i starszych.

Wyniki długoterminowej terapii przedstawiono w poniższej tabeli:

* N=207; ** N=270; *** N=243 dla tego parametru. Dane przedstawione są jako średnia (SD).¹⁹

Badanie wykazało brak wpływu atorwastatyny na wzrost, masę ciała, BMI oraz rozwój według skali Tannera u dzieci i młodzieży leczonych przez okres 3 lat.²⁰

Badanie 3: Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub ciężką hipercholesterolemią. Badanie składało się z 26-tygodniowej fazy podwójnie ślepej i 26-tygodniowej fazy otwartej.²¹

Pacjenci początkowo otrzymywali 10 mg atorwastatyny, z możliwością zwiększenia do 20 mg po 4 tygodniach, jeśli stężenie LDL-C było >3,36 mmol/l. Podczas 26-tygodniowej fazy podwójnie ślepej atorwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie TC, LDL-C, TG i apolipoproteiny B w porównaniu z placebo. Średnia uzyskana wartość LDL-C wynosiła 3,38 mmol/l w grupie atorwastatyny w porównaniu do 5,91 mmol/l w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. […] Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>22}

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając najwyższe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 1-2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność tabletek powlekanych wynosi 95-99% biodostępności roztworu.²³

Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).²⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Lek wiąże się z białkami osocza w ≥98%.²⁵

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 do o- i p-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów β-oksydacji. Produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro o- i p-hydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z atorwastatyną. Około 70% krążącej we krwi aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.²⁶

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, a wydalana głównie z żółcią. Lek nie podlega w istotnym stopniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin ze względu na obecność aktywnych metabolitów.²⁷

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a także substrátem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku.²⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, natomiast działanie zmniejszające stężenie lipidów jest porównywalne w obu grupach.²⁹

Dzieci i młodzież: W badaniach z udziałem dzieci w wieku 6-17 lat stwierdzono, że klirens atorwastatyny podawanej doustnie jest podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała.³⁰

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i mężczyzn – u kobiet Cmax jest około 20% większe, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn. Różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie obserwuje się znaczących różnic we wpływie na stężenie lipidów.³¹

Niewydolność nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.³²

Niewydolność wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).³³

Polimorfizm SLOC1B1: U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT).³⁴