Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty farmakokinetyki tego leku przeciwzakrzepowego, istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Biodostępność apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Lek ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Istotny jest fakt, że przyjmowanie apiksabanu podczas posiłku nie wpływa na wartości AUC ani Cmax przy dawce 10 mg, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

W zakresie dawek do 10 mg apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę – ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Przy dawkach ≥ 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczone przez rozpuszczalność produktu i zmniejszoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban charakteryzują się niewielką lub umiarkowaną zmiennością, co przekłada się na zmienność międzyosobniczą około 20% (CV) i wewnątrzosobniczą około 30% (CV).³

Alternatywne metody podawania

Badania wykazały, że apiksaban może być podawany w alternatywny sposób u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować tabletek w całości:

• Rozkruszenie tabletek i podanie w zawiesinie wodnej – ekspozycja porównywalna do przyjęcia całych tabletek⁴
• Rozkruszenie tabletek i podanie z musem jabłkowym – obserwowano niewielkie zmniejszenie wartości Cmax (o 21%) i AUC (o 16%) w porównaniu do przyjęcia całych tabletek, co nie jest uznawane za klinicznie istotne⁵
• Podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy – po podaniu rozkruszonej tabletki 5 mg w zawiesinie z 60 mL G5W (5% roztwór glukozy w wodzie) ekspozycja była podobna do obserwowanej przy standardowym podaniu doustnym⁶

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności z tych badań można odnieść również do mniejszych dawek leku.⁷

Dystrybucja

Apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku do tkanek obwodowych.⁸

Metabolizm i eliminacja

Apiksaban jest metabolizowany i eliminowany kilkoma drogami:

• Około 25% podanej dawki wykrywa się w postaci metabolitów, z których większość znajduje się w kale⁹
• Wydalanie przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku¹⁰
• Dodatkowo obserwuje się wydalanie z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową¹¹

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.¹²

Główne szlaki metaboliczne obejmują O-demetylację i hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej – nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi.¹³

Apiksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności na raka sutka (BCRP), co może wpływać na jego biodostępność i eliminację.¹⁴

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Wiek

U pacjentów powyżej 65 roku życia obserwuje się wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast nie stwierdzono istotnych różnic w wartościach Cmax.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają na farmakokinetykę apiksabanu, jednak nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem leku w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.¹⁶

Stopień wzrostu ekspozycji na apiksaban koreluje ze stopniem upośledzenia czynności nerek:

Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu (Cmax).¹⁷

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC zwiększyła się o 36% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta 2 godziny po podaniu dawki 5 mg zmniejszała wartość AUC o 14%, co odpowiada klirensowi dializacyjnemu wynoszącemu 18 mL/min. W związku z tym hemodializa prawdopodobnie nie będzie skutecznym środkiem w przypadku przedawkowania apiksabanu.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach porównujących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi – klasa A wg skali Childa-Pugha i umiarkowanymi – klasa B wg skali Childa-Pugha) ze zdrowymi osobami nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice apiksabanu po podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Zmiany działania przeciw czynnikowi Xa oraz wartości INR były porównywalne między pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹⁹

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban jest około 18% wyższa niż u mężczyzn.²⁰

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań klinicznych fazy I wykazały brak istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Późniejsze analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły te obserwacje.²¹

Masa ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała > 120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała < 50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek

Powyższe wartości podano w porównaniu z osobami o masie ciała 65-85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 22}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a jego działaniem farmakologicznym (PK/PD) została dokładnie zbadana dla różnych punktów końcowych, takich jak hamowanie aktywności czynnika Xa, INR, PT i aPTT. Oceny dokonano po podaniu szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg).²³

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD obserwowana u pacjentów przyjmujących apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzoną u zdrowych osób, co ułatwia przewidywanie efektu terapeutycznego przy różnych dawkach leku.²⁴