Właściwości farmakokinetyczne leku Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma zawiera trzy substancje czynne: amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych zarówno dla produktu złożonego, jak i dla poszczególnych składników aktywnych.¹

Charakterystyka farmakokinetyki produktu złożonego

Po doustnym podaniu produktu złożonego zdrowym osobom dorosłym, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) poszczególnych składników osiągane są w różnym czasie: amlodypina osiąga maksymalne stężenie po 6-8 godzinach, walsartan po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd najszybciej – po 2 godzinach. Istotne jest, że zarówno szybkość, jak i intensywność wchłaniania każdej z substancji czynnych z produktu złożonego są porównywalne z parametrami farmakokinetycznymi obserwowanymi przy podawaniu tych substancji oddzielnie.²

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w przedziale czasowym 6-12 godzin. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność tego składnika.³

Dystrybucja: Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza – około 97,5% krążącej amlodypiny występuje w formie związanej z białkami.⁴

Metabolizm: Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie – około 90% substancji podlega przemianie do metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynoszącym od 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po regularnym podawaniu przez 7-8 dni. Wydalanie amlodypiny i jej metabolitów zachodzi głównie przez nerki – 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów jest wydalane z moczem.⁶

Walsartan – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu pojawiają się po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Obecność pokarmu wpływa istotnie na farmakokinetykę walsartanu, zmniejszając całkowity wpływ leku na organizm (mierzony jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno w grupie pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. To zmniejszenie AUC nie prowadzi do klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie przedostaje się w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm: Walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Większość dawki walsartanu jest wydalana z kałem (około 83%) i w moczu (około 13%), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (co stanowi około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka

Wchłanianie: Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym zachodzi szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (tmax) po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniową zależność między dawką a wartością AUC. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeżeli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd obecny w krążeniu wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Ponadto, hydrochlorotiazyd ulega kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.¹²

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że metabolizm odgrywa minimalną rolę w jego eliminacji.¹³

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian w jego właściwościach farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu zachodzi poprzez bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma w populacji dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się następujące różnice w farmakokinetyce w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Dla amlodypiny: czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u młodych i starszych pacjentów, natomiast klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się u osób starszych, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶
• Dla walsartanu: średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o około 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, co sugeruje konieczność zachowania ostrożności przy zwiększaniu dawki.¹⁷
• Dla hydrochlorotiazydu: dostępne dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu hydrochlorotiazydu zarówno u zdrowych osób starszych, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁸

Pomimo tych różnic w farmakokinetyce, wszystkie trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez młodszych pacjentów jak i osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie standardowych schematów dawkowania.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma przedstawia się następująco:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z faktem, że lek ten jest metabolizowany głównie w wątrobie.²⁰
• Walsartan: Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm, co jest zgodne z oczekiwaniami dla substancji, której klirens nerkowy stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego.²¹
• Hydrochlorotiazyd: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. W przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek notuje się 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – nawet 8-krotne zwiększenie AUC. Obserwuje się również zwiększenie średnich maksymalnych stężeń oraz zmniejszenie szybkości wydalania z moczem.²²

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek można stosować zazwyczaj zalecaną dawkę początkową produktu leczniczego. Natomiast stosowanie produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie.²³

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostępne dane wskazują na następujące zmiany w farmakokinetyce składników produktu:

• Amlodypina: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny w tej grupie pacjentów.²⁴
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.²⁵

Ze względu na zawartość walsartanu, produkt Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶