Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma opierają się na szeregu badań prowadzonych zarówno dla poszczególnych substancji czynnych, jak i ich połączeń. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań przedklinicznych, które pozwalają ocenić profil bezpieczeństwa tego złożonego preparatu zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd.¹

Badania potrójnego skojarzenia substancji czynnych

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania skojarzenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt. Nie wykazano toksycznego działania ogólnoustrojowego ani toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby negatywnie wpływać na kliniczne zastosowanie tej kombinacji substancji czynnych u ludzi.²

W ramach 13-tygodniowych badań na szczurach, którym podawano amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem, zaobserwowano następujące zmiany:³

• Zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Wszystkie zaobserwowane zmiany były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia. Zmiany te uznano za nasilenie działań farmakologicznych poszczególnych składników, nie wskazując na działania toksyczne wykraczające poza oczekiwany efekt farmakologiczny.⁴

Leczenie skojarzone amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego, ponieważ brak jest dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji między tymi substancjami. Należy jednak podkreślić, że każda z substancji czynnych (amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd) została przebadana osobno pod kątem działania genotoksycznego i rakotwórczego, a wyniki tych badań były negatywne.⁵

Amlodypina – dane przedkliniczne

Badania przedkliniczne amlodypiny koncentrowały się głównie na wpływie tej substancji na płodność oraz potencjalne działanie rakotwórcze i mutagenne.

Wpływ na rozród i płodność

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych u szczurów i myszy wykazano, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

W badaniach płodności u szczurów nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg na dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tych badaniach samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁷

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych wynoszących 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg oraz 2,5 mg/kg. Największa zastosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

W wyniku tych badań nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego amlodypiny. Również w badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹⁰

Walsartan – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

U szczurów dawki toksyczne walsartanu dla matki (600 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada około 18-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w mg/m²) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹²

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała potomstwa
• Opóźnienia rozwoju potomstwa (oddzielenie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

W obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg, co stanowi podstawę określenia maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.¹³

Wpływ na parametry nerkowe i hematologiczne

W badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa walsartanu zaobserwowano, że duże dawki (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹⁴

• Obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc. na dobę) są około 6- do 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁶

W obu gatunkach (szczury i małpy marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zaobserwowane zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Jednakże w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹⁷