Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do antagonistów angiotensyny II w połączeniach złożonych (kod ATC: C09DX01). Produkt ten zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Działanie komponentów leku

Składniki preparatu reprezentują trzy odrębne klasy leków przeciwnadciśnieniowych:

• Amlodypina – należy do grupy antagonistów wapnia
• Walsartan – należy do grupy leków będących antagonistami angiotensyny II
• Hydrochlorotiazyd – należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych

Skojarzenie tych trzech substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co zwiększa skuteczność terapii w porównaniu z monoterapią lub terapią dwuskładnikową.²

Skuteczność kliniczna preparatu trójskładnikowego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu zawierającego amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd zostały potwierdzone w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną. Badanie to objęło 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg). Pacjentom podawano produkt zawierający amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd w dawkach 10 mg+320 mg+25 mg lub porównawcze terapie dwuskładnikowe: walsartan+hydrochlorotiazyd (320 mg+25 mg), amlodypinę+walsartan (10 mg+320 mg) lub hydrochlorotiazyd+amlodypinę (25 mg+10 mg).³

W chwili rozpoczęcia badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki w leczeniu skojarzonym, a następnie dawki stopniowo zwiększano, tak by w tygodniu 2 uzyskać dawki w pełnej wysokości.⁴

Po 8 tygodniach terapii zaobserwowano znaczące obniżenie ciśnienia krwi we wszystkich badanych grupach, przy czym terapia trójskładnikowa wykazała najwyższą skuteczność:

Trójskładnikowa terapia skojarzona była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych w obniżaniu zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia krwi. Spadek skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem produktu zawierającego amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd był o 7,6/5,0 mmHg większy niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większy w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większy niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem.⁵

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe osiągano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami preparatu trójskładnikowego. U statystycznie większego odsetka pacjentów (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej preparatem trójskładnikowym w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu zawierającego amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p6

Dodatkowo, w podgrupie 283 pacjentów, u których wykonano całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi, zaobserwowano klinicznie i statystycznie większy spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin przy stosowaniu trójskładnikowej terapii skojarzonej w porównaniu do wszystkich terapii dwuskładnikowych.⁷

Mechanizm działania poszczególnych składników

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, jako składnik produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma, działa poprzez hamowanie wejścia jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.⁸

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Badania doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.⁹

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń amin katecholowych w osoczu. Stężenia leku w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkują:

• zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego
• zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego
• zwiększeniem efektywnego nerkowego przepływu osocza

Wszystko to zachodzi bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.¹¹

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową czynnością komór serca leczonych amlodypiną wykazały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹²

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano łącznie z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹³

Amlodypina – badania kliniczne

Amlodypina była badana u pacjentów z różnymi postaciami choroby wieńcowej, w tym:

• przewlekłą stabilną dusznicą bolesną
• dusznicą naczynioskurczową
• udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową

¹⁴

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze terapie przeciwnadciśnieniowe: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapią pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do umiarkowanego.¹⁵

Do badania ALLHAT włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci ci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowaną inną sercowo-naczyniową chorobę miażdżycową (51,5%)
• cukrzycę typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 16}

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w osiągnięciu tego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem (wskaźnik ryzyka (RR) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p=0,65).¹⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20).<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II.¹⁹

Walsartan – skuteczność kliniczna

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku.²⁰

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni stosowania leku.²¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd (HCTZ), jako tiazydowy lek moczopędny, działa głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²²

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu obejmuje:

• Działanie bezpośrednie – hamowanie transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl⁻, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów i zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie – efekt moczopędny zmniejszający objętość osocza, co prowadzi do:
  • zwiększenia aktywności reninowej osocza
  • zwiększenia wydzielania aldosteronu
  • zwiększenia wydalania potasu z moczem
  • zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

²³

Hydrochlorotiazyd – ryzyko nowotworów skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Obserwowano zależność dawka-odpowiedź dla następujących typów nowotworów:

• Rak podstawnokomórkowy (BCC) – w badaniu z udziałem 71 533 osób z BCC porównywanych z grupą kontrolną 1 430 833 osób, duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• Rak kolczystokomórkowy (SCC) – w tym samym badaniu, u 8 629 osób z SCC porównywanych z grupą kontrolną 172 462 osób, narażenie na wysokie dawki HCTZ wiązało się z OR rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

²⁴

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób. Stwierdzono wyraźną zależność dawka-odpowiedź:

• OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla ogólnego narażenia
• OR 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg)
• OR 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)

²⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE z lekiem z grupy ARB (antagonistów receptora angiotensyny II).²⁶

Charakterystyka badanych populacji:

• ONTARGET – pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – pacjenci z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

²⁷

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu dwóch leków blokujących układ RAA, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:

• hiperkaliemia
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie

²⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, wyniki te mają znaczenie również dla jednoczesnego stosowania innych kombinacji tych leków. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.²⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.³⁰

W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano częstsze występowanie:

• zgonów sercowo-naczyniowych
• udarów mózgu
• ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek

³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.³²