Właściwości farmakokinetyczne leku Amlator

Lek Amlator zawiera dwie substancje czynne: atorwastatynę i amlodypinę, których właściwości farmakokinetyczne różnią się od siebie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników produktu leczniczego.¹

Farmakokinetyka atorwastatyny

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie 1-2 godzin od podania. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95%, w porównaniu do 99% biodostępności roztworu. Całkowita biodostępność atorwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta niska biodostępność systemowa wynika z usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego i/lub efektu pierwszego przejścia w wątrobie.²

Dystrybucja atorwastatyny

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wykazuje bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, sięgające ≥98%, co wpływa na jej biodostępność i dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych, związki te podlegają dalszej przemianie na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro wykazano, że orto- i parahydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną do związku macierzystego. Około 70% aktywności hamującej ten enzym przypisuje się aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁴

Eliminacja atorwastatyny

Atorwastatyna podlega metabolizmowi wątrobowemu i/lub pozawątrobowemu, a wydalana jest głównie z żółcią. Co istotne, lek nie podlega w sposób znaczący wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy tego leku.⁵

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny wynosi 64-80%. Co istotne dla pacjentów, spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność tego leku.⁶

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w bardzo wysokim stopniu – około 97,5%.⁷

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny z osocza jest stosunkowo długi i wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Atorwastatyna: U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe niż u młodych dorosłych. Mimo to, skuteczność działania hipolipemizującego jest porównywalna w obu grupach wiekowych.⁹

Amlodypina: U osób w podeszłym wieku maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje w takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. Jednakże, w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) i przedłużenia okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca AUC i okres półtrwania eliminacji wzrastają odpowiednio do wieku.¹⁰

Dzieci i młodzież

Atorwastatyna: W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 wg skali Tannera (n=15) i stadium ≥ 2 wg skali Tannera (n=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l, którym podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia albo 10 lub 20 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę, wykazano, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną w analizie farmakokinetycznej. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne zmniejszenie stężeń cholesterolu LDL-C i całkowitego cholesterolu w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹¹

Amlodypina: W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę, jak i dwa razy na dobę, wykazano, że typowy klirens doustny (CL/F) u dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między pacjentami. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹²

Różnice związane z płcią

W przypadku atorwastatyny występują różnice w stężeniach leku i jego aktywnych metabolitów między kobietami i mężczyznami. U kobiet maksymalne stężenie (C_max) jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze. Te różnice farmakokinetyczne nie miały jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dla atorwastatyny wykazano, że choroba nerek nie wpływa na stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atorwastatyna: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Maksymalne stężenie (C_max) jest około 16-krotnie wyższe, a całkowita ekspozycja (AUC) około 11-krotnie wyższa niż u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Amlodypina: Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40-60% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Polimorfizm genetyczny

Wychwyt atorwastatyny w hepatocytach, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się przy udziale transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy. Polimorfizm genu SLCO1B1 c.521CC jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób z genotypem c.521TT. U pacjentów z tym polimorfizmem może występować również genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny w hepatocytach. Potencjalne konsekwencje w odniesieniu do skuteczności leczenia nie są jednak w pełni poznane.¹⁷

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych