Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amlator

Produkt leczniczy Amlator zawiera dwie substancje aktywne: atorwastatynę i amlodypinę. Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania zostały zebrane na podstawie badań przeprowadzonych dla obu składników. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości każdej z substancji czynnych zawartych w preparacie.¹

Dane przedkliniczne dla atorwastatyny

Potencjał mutagenny i klastogenny

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych atorwastatyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych. Właściwości te badano w kompleksowym zestawie 4 testów przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz w jednej próbie in vivo, które nie wykazały potencjału do wywoływania mutacji genetycznych czy uszkodzeń chromosomów.²

Potencjał rakotwórczy

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych stwierdzono, że atorwastatyna nie wykazywała działania rakotwórczego u szczurów. Inaczej wyglądała sytuacja w przypadku myszy, u których po zastosowaniu wysokich dawek substancji (odpowiadających 6-11-krotnemu zwiększeniu wartości AUC₀₋₂₄ w porównaniu do wartości u ludzi przy największych zalecanych dawkach) zaobserwowano występowanie gruczolaka wątrobokomórkowego u samców oraz raka wątrobowokomórkowego u samic.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów. W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) stwierdzono, że atorwastatyna nie miała wpływu na płodność i nie wykazywała działania teratogennego. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku zastosowania dawek toksycznych dla samic, zaobserwowano szkodliwe działanie na płody u szczurów i królików.⁴

U szczurów, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny w okresie ciąży, zaobserwowano zwolniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. Badania przeprowadzone na szczurach potwierdziły przenikanie atorwastatyny przez barierę łożyskową. Ponadto stwierdzono, że stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Należy podkreślić, że dotychczas nie określono jednoznacznie, czy atorwastatyna i jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.⁵

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Wpływ na rozrodczość

Badania toksycznego wpływu na płodność przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne zmiany w przebiegu procesu rozrodczego po zastosowaniu dawek amlodypiny około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Zaobserwowano następujące zaburzenia:⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów, którym podawano dawki do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada 8-krotnie wyższej dawce od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono zaburzeń płodności. Badania przeprowadzono podając samcom amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁷

W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano jednak znaczące zmiany biochemiczne i fizjologiczne:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny. Warto zauważyć, że najwyższa stosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów 2-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

Potencjał mutagenny

W badaniach mutagenności przeprowadzonych dla amlodypiny nie stwierdzono działań mutagennych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Oznacza to, że amlodypina nie wykazuje potencjału do wywoływania mutacji genetycznych ani aberracji chromosomowych.¹⁰

Warto zaznaczyć, że przedstawione powyżej przeliczenia dawek na podstawie powierzchni ciała opierają się na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹¹