Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ambrisentan AOP 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące ambrisentanu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku, obejmując badania toksykologiczne, potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na funkcje rozrodcze i rozwój płodu. Dane te są kluczowe dla określenia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostrej dawki

Pojedyncza duża dawka ambrisentanu może, zgodnie z mechanizmem działania charakterystycznym dla antagonistów receptora endoteliny, wywoływać obniżenie ciśnienia tętniczego, prowadząc do niedociśnienia i objawów związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Fakt ten należy uwzględnić przy rozważaniu potencjalnego przedawkowania.²

Hepatotoksyczność

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych. Co istotne, nie zaobserwowano, aby powodował jawną hepatotoksyczność, co stanowi ważną informację w kontekście bezpieczeństwa wątrobowego tego leku.³

Toksyczność przy długookresowym podawaniu

Długotrwałe podawanie ambrisentanu wywoływało specyficzne reakcje w zależności od gatunku zwierząt:

• Gryzonie – po długotrwałym podawaniu ambrisentanu w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej⁴
• Psy – przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej 20-krotnie ekspozycję u ludzi, wystąpiły jedynie niewielkie reakcje zapalne⁵
• Szczury – zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej przy ekspozycji przekraczającej 3-krotnie AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych⁶

Co istotne, przerostu kości nosa nie zaobserwowano u myszy ani psów. Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami ustalono, że przerost małżowin nosowych u szczurów był najprawdopodobniej następstwem zmian zapalnych w tym obszarze anatomicznym.⁷

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego ambrisentanu dostarczyła następujących wyników:

• W dużych stężeniach ambrisentan wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro⁸
• Nie stwierdzono działań mutagennych i genotoksycznych w badaniach na bakteriach⁹
• Dwa badania in vivo przeprowadzone na gryzoniach nie wykazały działań genotoksycznych¹⁰

Potencjał rakotwórczy

W badaniach karcynogenności trwających 2 lata, prowadzonych na szczurach i myszach, którym ambrisentan podawano doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych. Jedynym istotnym znaleziskiem było niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka – łagodnych guzów – wyłącznie u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u samców szczurów po tej dawce (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż występująca po dawce klinicznej 10 mg/dobę.¹¹

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania dotyczące toksyczności i wpływu na płodność wykazały następujące efekty u samców różnych gatunków zwierząt:

• U samców szczurów i myszy, po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych, obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z brakiem wydzielania nasienia, bez marginesu bezpieczeństwa¹²
• Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały po odstawieniu leczenia¹³
• U psów w badaniach trwających do 39 tygodni, przy dawkach 35-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi (na podstawie AUC), nie stwierdzono zmian w jądrach¹⁴

U samców szczurów ambrisentan nie wpływał na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg mc./dobę). Przy najwyższej dawce (300 mg/kg mc./dobę) występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników, jednak efektu tego nie obserwowano po podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę, która odpowiada ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych. Wpływ tych zmian na rozrodczość u mężczyzn pozostaje nieznany.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg mc./dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (15

Potencjał teratogenny

Ambrisentan wykazał działanie teratogenne zarówno u szczurów, jak i królików. Po zastosowaniu każdej badanej dawki obserwowano nieprawidłowości rozwojowe dotyczące żuchwy, języka i/lub podniebienia.¹⁶

W badaniach na szczurach stwierdzono dodatkowo następujące wady rozwojowe:

• Zwiększenie częstości występowania wady przegrody międzykomorowej
• Wady pnia naczyniowego
• Nieprawidłowości tarczycy i grasicy
• Kostnienie trzonu kości klinowej
• Występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej

Należy podkreślić, że teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania całej klasy leków będących antagonistami receptora endoteliny (ERA).¹⁷

Wpływ na rozwój postnatalny

Podawanie ambrisentanu samicom szczurów w okresie późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało:

• Niepożądane zachowania matki
• Zmniejszone przeżycie noworodków
• Upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych)

Efekty te obserwowano przy ekspozycji na lek powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.¹⁸

Wpływ na zwierzęta młode

U młodych szczurów, którym podawano ambrisentan drogą pokarmową raz dziennie od 7. do 26., 36. lub 62. dnia po urodzeniu, stwierdzono zmniejszenie masy mózgu (od -3% do -8%) bez towarzyszących zmian morfologicznych lub neurobehawioralnych. Efekty te występowały po pojawieniu się szmerów oddechowych, bezdechu i niedotlenienia, przy ekspozycji wynoszącej od około 1,8 do 7-krotności ekspozycji u pacjentów pediatrycznych przyjmujących dawkę 10 mg (wiek 9-15 lat), w oparciu o AUC. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało w pełni wyjaśnione.¹⁹