Właściwości farmakodynamiczne
Ambrisentan AOP 5 mg

Mechanizm działania ambrisentanu

Ambrisentan to aktywny po podaniu doustnym, selektywny antagonista receptora endoteliny A (ETA), należący do klasy pochodnych kwasu propionowego. Substancja ta charakteryzuje się wysoką siłą wiązania (Ki 0,016 mM) oraz wyjątkową selektywnością wobec receptora ETA, wykazując około 4000-krotnie większe powinowactwo do ETA niż do receptora ETB. ¹

Działanie ambrisentanu polega na blokowaniu podtypu receptorów ETA, które występują głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Mechanizm ten zapobiega aktywacji drugiego układu przekaźników zachodzącej przy udziale endoteliny, co prowadzi do zahamowania skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich. ²

Istotną zaletą selektywności ambrisentanu wobec receptorów ETA (w porównaniu z receptorami ETB) jest zachowanie funkcji receptorów ETB, które uczestniczą w wytwarzaniu substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowe badania fazy 3

Skuteczność i bezpieczeństwo ambrisentanu oceniono w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w fazie 3. Pierwsze badanie obejmowało 201 pacjentów i porównywało dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo. Drugie badanie z udziałem 192 pacjentów oceniało dawki 2,5 mg i 5 mg ambrisentanu w porównaniu z placebo. ⁴

W obu badaniach ambrisentan dołączano do stosowanego przez pacjentów leczenia wspomagającego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (antagonistów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy). Kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). ⁵

Większość uczestników badań prezentowała objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) według klasyfikacji WHO. Wykluczono pacjentów z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjentów stosujących inne leczenie PAH (np. prostanoidy). ⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badań

Pierwszorzędowym punktem końcowym zdefiniowanym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej, oceniana na podstawie zmiany odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w odniesieniu do wyniku wyjściowego. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu powodowało istotną poprawę 6MWD. ⁷

W pierwszym badaniu poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg po 12 tygodniach wynosiła 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008), a w grupie otrzymującej dawkę 10 mg – 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001). W drugim badaniu poprawa w grupie 5 mg wynosiła 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p<0,001). <sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszym i drugim badaniu odpowiednie poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W pierwszym badaniu poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p8

Połączona analiza badań III fazy wykazała średnią poprawę wyniku 6MWD względem placebo wynoszącą 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg. <sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono połączoną analizę (pre-specified) badań III fazy. W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p9

Wpływ na czas do wystąpienia klinicznego pogorszenia PAH

W drugim badaniu leczenie ambrisentanem (analiza dla wszystkich dawek) istotnie wydłużyło czas do wystąpienia klinicznego pogorszenia PAH w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz zmniejszyło ryzyko względne o 80% (95% CI: 47% do 92%). Ocena obejmowała następujące kryteria: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. wczesne kryteria przerwania terapii. <sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p10

Poprawa czynnościowa i zmniejszenie duszności

Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek ambrisentanu, stwierdzono statystycznie istotną poprawę czynnościową (3,41 ± 6,96) względem placebo (-0,20 ± 8.14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF-36. Dodatkowo, stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności według Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia, wykazując zmianę o -1,1 punktu w porównaniu z placebo (95% CI: -1,8 do -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek). ¹¹

Obserwacje długoterminowe

Pacjentów z badań fazy 3 włączono do długoterminowej próby otwartej (n=383). Całkowita średnia ekspozycja na ambrisentan wynosiła około 145 ± 80 tygodni, z maksymalnym okresem obserwacji sięgającym 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi tego badania były częstość i nasilenie działań niepożądanych związanych z długotrwałą ekspozycją na lek, w tym wpływ na wyniki testów czynnościowych wątroby. ¹²

Profil bezpieczeństwa ambrisentanu w długoterminowej obserwacji był zgodny z tym, który zaobserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (wszystkie dawki łącznie) wynosiły odpowiednio 93% po 1 roku, 85% po 2 latach i 79% po 3 latach terapii. ¹³

Bezpieczeństwo wątrobowe

Przeprowadzono badanie (na zasadzie próby otwartej) oceniające wpływ ambrisentanu na aktywność aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi antagonistami receptora endoteliny (ERA) z powodu nieprawidłowych wyników testów wątrobowych. Podczas średnio 53-tygodniowego leczenia ambrisentanem, u żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło potwierdzone zwiększenie aktywności AlAT w surowicy przekraczające 3-krotność górnej granicy normy (3 x GGN), które wymagałoby trwałego odstawienia leku. U 50% badanych w tym czasie zwiększono dawkę ambrisentanu z 5 mg do 10 mg. ^{3 x GGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.”>14}

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz przekraczających 3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (łącznie z długoterminowymi badaniami otwartymi) wynosiła 17 przypadków na 483 pacjentów, przy średnim okresie ekspozycji 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na ambrisentan. W długoterminowym badaniu otwartym, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu przekraczającej 3 x GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%. ^{3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3 x GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.”>15}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniu fazy 2 u pacjentów z PAH (n=29) po 12 tygodniach leczenia ambrisentanem zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych. Terapia była związana ze zwiększeniem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej. ¹⁶

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano umiarkowane obniżenie ciśnienia tętniczego. W 12-tygodniowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania (względem wartości wyjściowych) wynosiło odpowiednio 3 mmHg i 4,2 mmHg. W badaniu długoterminowym obniżenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się przez okres do 4 lat terapii. ¹⁷

Skuteczność terapii skojarzonej

Połączenie z sildenafilem

W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a kombinacja ta była dobrze tolerowana. W badaniach klinicznych (w badaniu przedłużonym oraz badaniu oceniającym testy czynnościowe wątroby) łącznie 39 pacjentów otrzymywało jednocześnie ambrisentan i sildenafil, u których nie odnotowano dodatkowych problemów dotyczących bezpieczeństwa. ¹⁸

Połączenie z tadalafilem

Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie kliniczne 3 fazy z aktywnym komparatorem, podwójnie ślepą próbą, oceniające skuteczność terapii początkowej ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków. Badanie objęło 500 nieleczonych wcześniej pacjentów z PAH, z randomizacją w stosunku 2:1:1 odpowiednio do grupy terapii skojarzonej, monoterapii ambrisentanem i monoterapii tadalafilem. ¹⁹

Zgodnie z kryteriami badania, wyłączono pacjentów ze znaczną niedokrwistością, zatrzymaniem płynów, rzadkimi chorobami siatkówki oraz pacjentów z wyjściową wartością AlAT i AspAT przekraczającą dwukrotnie górną granicę normy. 96% uczestników nie było wcześniej poddanych żadnej terapii właściwej dla PAH, a średni czas od diagnozy do włączenia do badania wynosił 22 dni. ²⁰

Schemat dawkowania obejmował początkowe podawanie ambrisentanu w dawce 5 mg i tadalafilu w dawce 20 mg, a następnie zwiększanie dawki tadalafilu do 40 mg w 4. tygodniu oraz ambrisentanu do 10 mg w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją. Średni okres leczenia w badaniu przekraczał 1,5 roku. ²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia, definiowanego jako: śmierć, hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH, progresja choroby lub niesatysfakcjonująca długoterminowa odpowiedź kliniczna. ²²

Średni wiek pacjentów wynosił 54 lata (zakres 18-75 lat). Większość uczestników zakwalifikowano do klasy czynnościowej III (69%) oraz II (31%) według WHO. Najczęstszymi etiologiami PAH były: idiopatyczne/uwarunkowane genetycznie (56%), związane z zaburzeniami tkanki łącznej (37%), związane z lekami/toksynami (3%), z korygowaną wrodzoną wadą serca (2%) oraz z zakażeniem HIV (2%). ²³

Wyniki skuteczności terapii skojarzonej

Leczenie ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem skutkowało 50% redukcją ryzyka (HR 0,502; 95% CI: 0,348 do 0,724; p=0,0002) wystąpienia złożonego punktu końcowego związanego z niepowodzeniem klinicznym w porównaniu do połączonej grupy monoterapii. Efekt terapeutyczny był głównie wynikiem 63% redukcji liczby hospitalizacji i został osiągnięty wcześnie, utrzymując się przez cały okres badania. ²⁴

Skuteczność terapii skojarzonej była spójna zarówno w porównaniu z poszczególnymi grupami monoterapii, jak i między różnymi podgrupami pacjentów wyodrębnionymi ze względu na wiek, pochodzenie etniczne, region geograficzny oraz etiologię choroby. Istotną korzyść obserwowano u pacjentów zarówno w II, jak i w III klasie czynnościowej WHO. ²⁵

Drugorzędowe punkty końcowe

W badaniu terapii skojarzonej oceniono również drugorzędowe punkty końcowe mierzone w 24. tygodniu leczenia. W grupie otrzymującej ambrisentan z tadalafilem w porównaniu do połączonych grup monoterapii zaobserwowano:

• Większą redukcję poziomu NT-proBNP (-67,2% vs -50,4%, różnica -33,8%; 95% CI: -44,8 do -20,7; p<0,0001)
• Wyższy odsetek pacjentów z satysfakcjonującą odpowiedzią kliniczną (39% vs 29%; współczynnik ryzyka 1,56; 95% CI: 1,05 do 2,32; p=0,026)
• Większą poprawę w teście 6-minutowego marszu (6MWD) – mediana zmiany 49,0 m vs 23,8 m; różnica 22,75 m; 95% CI: 12,00 do 33,50; p<0,0001

<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badano następujące drugorzędowe punkty końcowe: Tabela nr 2 Drugorzędowe punkty końcowe (zmiana od stanu wyjściowego do 24. tygodnia) NT-proBNP (% redukcji): Ambrisentan + Tadalafil: -67,2, Monoterapia łącznie: -50,4, Różnica i przedział ufności: Różnica % -33,8; 95% CI: -44,8 do -20,7, Wartość p: p<0,0001. % pacjentów z satysfakcjonującą odpowiedzią kliniczną w 24. tygodniu: Ambrisentan + Tadalafil: 39, Monoterapia łącznie: 29, Różnica i przedział ufności: Współczynnik ryzyka 1,56; 95% CI: 1,05 do 2,32, Wartość p: p=0,026. 6MWD (metry, mediana zmiany): Ambrisentan + Tadalafil: 49,0, Monoterapia łącznie: 23,8, Różnica i przedział ufności: 22,75m; 95% CI: 12,00 do 33,50, Wartość p: p26

Przeciwwskazanie w idiopatycznym zwłóknieniu płuc

Badanie przeprowadzone u 492 pacjentów (ambrisentan n=329, placebo n=163) z idiopatycznym zwłóknieniem płuc, z których 11% miało również PAH (grupa 3 według klasyfikacji WHO), zostało przedwcześnie przerwane. W grupie leczonej ambrisentanem stwierdzono 90 przypadków (27%) postępującego przebiegu idiopatycznego zwłóknienia płuc (włączając hospitalizacje z powodu problemów oddechowych) lub zgonów, w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie placebo. ²⁷

Na podstawie tych wyników ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc, zarówno z jak i bez towarzyszącego PAH. ²⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie bezpieczeństwa i tolerancji

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ambrisentanu podawanego raz na dobę oceniono w 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 41 pacjentów pediatrycznych z PAH w wieku od 8 do 18 lat (mediana wieku: 13 lat). Etiologia PAH była zróżnicowana: idiopatyczna (n=26; 63%), przetrwałe wrodzone PAH pomimo korekcji chirurgicznej (n=11; 27%), PAH wtórne do choroby tkanki łącznej (n=1; 2%) lub występujące rodzinnie (n=3; 7,3%). ²⁹

Wśród 11 pacjentów z wrodzoną wadą serca, 9 miało ubytek przegrody międzykomorowej, 2 miało ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, a 1 przetrwały przewód tętniczy. Na początku badania pacjenci stosowali leki w leczeniu PAH: inhibitory PDE5 w monoterapii (n=18; 44%), PDE5i w skojarzeniu z prostanoidami (n=8; 20%) lub prostanoidy w monoterapii (n=1; 2%), i kontynuowali leczenie podstawowe podczas badania. ³⁰

Pacjentów podzielono na dwie grupy dawkowania: grupę otrzymującą ambrisentan w małej dawce (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę, n=21) oraz grupę otrzymującą większą dawkę (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę, stopniowo zwiększaną do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg w zależności od masy ciała, n=20). Po 2 tygodniach u 20 pacjentów z obu grup zwiększono dawkę na podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. Badanie ukończyło 37 pacjentów, a 4 wycofało się z udziału. ³¹

Wyniki badania pediatrycznego

Nie zaobserwowano wyraźnego wpływu dawki ambrisentanu na główny punkt końcowy dotyczący wydolności wysiłkowej (6MWD). Średnia zmiana 6MWD od wartości wyjściowej do 24. tygodnia wyniosła +55,14 m (95% CI: 4,32 do 105,95) u 18 pacjentów w grupie małej dawki i +26,25 m (95% CI: -4,59 do 57,09) u 18 pacjentów w grupie dużej dawki. Dla wszystkich 36 pacjentów łącznie (obie grupy dawkowania) średnia zmiana wyniosła +40,69 m (95% CI: 12,08 do 69,31). Wyniki te były zgodne z obserwacjami u dorosłych pacjentów. ³²

W 24. tygodniu stabilizację stanu klinicznego (klasa czynnościowa niezmieniona lub lepsza) odnotowano u 95% pacjentów w grupie małej dawki i u 100% pacjentów w grupie dużej dawki. Szacunkowa ocena przeżycia Kaplana-Meiera bez zdarzeń pogorszenia PAH (zgon z dowolnej przyczyny, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH lub pogorszenie stanu zdrowia związane z PAH) w 24. tygodniu wyniosła 86% w grupie małej dawki i 85% w grupie dużej dawki. ³³

Badania hemodynamiczne przeprowadzono u 5 pacjentów (z grupy małej dawki). Średnie zwiększenie wskaźnika sercowego w stosunku do wartości wyjściowych wyniosło +0,94 l/min/m², średnie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wyniosło -2,2 mmHg, a średnie zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR) wyniosło -277 dyn s/cm⁵ (-3,46 mmHg/l/min). ³⁴

U pacjentów pediatrycznych leczonych ambrisentanem przez 24 tygodnie zaobserwowano obniżenie średniej geometrycznej stężenia NT-pro-BNP w stosunku do wartości wyjściowej o 31% w grupie małej dawki (2,5 i 5 mg) i o 28% w grupie dużej dawki (5, 7,5 i 10 mg). ³⁵

Obserwacje długoterminowe w populacji pediatrycznej

Dane długoterminowe uzyskano dla 38 z 41 pacjentów pediatrycznych leczonych ambrisentanem w ramach 24-tygodniowego badania klinicznego. Średni czas ekspozycji na lek wynosił 3,4 ± 1,8 lat (maksymalnie do 6,4 lat), przy czym 63% pacjentów leczono przez co najmniej 3 lata, a 42% przez co najmniej 4 lata. ³⁶

W ramach przedłużonej, otwartej fazy badania pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe leczenie stosowane w PAH. U większości pacjentów (68%) rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne PAH. Ogółem 46% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej według WHO. ³⁷

Szacowna ocena przeżycia Kaplana-Meiera wyniosła 94,42% po 3 latach i 90,64% po 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 77,09% i 73,24% pacjentów nie doszło do zaostrzenia PAH, przy czym zaostrzenie definiowano jako: zgon (z dowolnej przyczyny), kwalifikację do przeszczepienia płuc lub septostomii przedsionkowej, hospitalizację z powodu zaostrzenia PAH, zmianę dawki ambrisentanu, dodanie lub zmianę dawki dotychczas stosowanego produktu leczniczego w leczeniu PAH, wzrost klasy czynnościowej WHO, pogorszenie wyniku 6MWD lub wystąpienie objawów podmiotowych lub przedmiotowych prawokomorowej niewydolności serca. ³⁸