Właściwości farmakokinetyczne
Ambrisentan AOP 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne ambrisentanu

Ambrisentan AOP należy do grupy niesulfonamidowych antagonistów receptora endoteliny (ERA), pochodnych kwasu propionowego. Produkt leczniczy dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg lub 10 mg substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych ambrisentanu.¹

Wchłanianie

Ambrisentan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest zazwyczaj po około 1,5 godziny od momentu podania, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku. W zakresie dawek terapeutycznych wartości Cₘₐₓ oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany jest zwykle po 4 dniach regularnego podawania leku.²

W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że wysokotłuszczowy posiłek powoduje zmniejszenie wartości Cₘₐₓ o 12%, natomiast nie wpływa na wartość AUC. To niewielkie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie ma istotnego znaczenia klinicznego, dlatego ambrisentan może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłku.³

Dystrybucja

Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Lek wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu z glikoproteiną kwaśną alfa₁.⁴

Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest niewielka, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet.⁵

Metabolizm

Ambrisentan podlega kilku szlakom metabolicznym. Główne procesy to:

• Glukuronidacja – zachodzi przy udziale kilku izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), prowadząc do powstania glukuronidu ambrisentanu (13% metabolitów)⁶
• Utlenianie – zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4, a w mniejszym stopniu przy udziale CYP3A5 i CYP2C19, prowadząc do powstania 4-hydroksymetyloambrisentanu (21% metabolitów), który następnie ulega glukuronidacji do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu (5% metabolitów)⁷

Należy podkreślić, że powinowactwo 4-hydroksymetyloambrisentanu do receptora endoteliny jest 65 razy mniejsze niż w przypadku ambrisentanu. W związku z tym, w stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), metabolit ten nie wydaje się mieć istotnego udziału w aktywności farmakologicznej leku.⁸

Potencjalne interakcje metaboliczne

Na podstawie badań in vitro wykazano, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powodował zahamowanie aktywności enzymów UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) i enzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%) w stopniu mniejszym niż 50%. W klinicznie istotnych stężeniach (Cₘₐₓ w surowicy do 3,2 μM) ambrisentan nie powinien mieć wpływu na wymienione enzymy.⁹

Badania in vitro wykazały również, że ambrisentan w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje transportu zależnego od białek transportujących, takich jak: glikoproteina-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP. Ponadto, ambrisentan nie indukuje ekspresji białek Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych.¹⁰

Badania interakcji z innymi lekami

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjalnych interakcji ambrisentanu z innymi lekami:

Warfaryna

U 20 zdrowych ochotników oceniano wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzonej na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR. Ambrisentan nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny. Podobnie, warfaryna nie miała wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu.¹¹

Sildenafil

W badaniu z udziałem 19 zdrowych ochotników oceniano wpływ 7-dniowego podawania sildenafilu (20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7-dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki sildenafilu. Z wyjątkiem 13% zwiększenia Cₘₐₓ sildenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych sildenafilu, N-desmetylosildenafilu ani ambrisentanu. Niewielkie zwiększenie Cₘₐₓ sildenafilu nie jest uważane za istotne klinicznie.¹²

Tadalafil

U 23 zdrowych ochotników oceniano wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu. Wykazano, że ambrisentan nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu, a tadalafil nie wpływał na farmakokinetykę ambrisentanu.¹³

Ketokonazol

W badaniu z udziałem 16 zdrowych ochotników oceniano wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki 10 mg ambrisentanu. Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, ocenianej na podstawie AUC₀₋inf i Cₘₐₓ, odpowiednio o 35% i 20%. Zmiana ta nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego, dlatego ambrisentan można podawać równocześnie z ketokonazolem.¹⁴

Cyklosporyna A

U zdrowych ochotników badano wpływ wielokrotnych dawek cyklosporyny A (100-150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ wielokrotnych dawek ambrisentanu na farmakokinetykę cyklosporyny A. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości Cₘₐₓ i AUC₀₋τ dla ambrisentanu zwiększyły się odpowiednio o 48% i 121%. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę. Z kolei ambrisentan nie wykazywał wpływu na ekspozycję na cyklosporynę A, dlatego dostosowanie dawki cyklosporyny A nie jest konieczne.¹⁵

Ryfampicyna

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników oceniano wpływ natychmiastowego stosowania wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę). Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny stwierdzono przemijające zwiększenie AUC₀₋τ ambrisentanu (121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny), prawdopodobnie z powodu hamowania OATP przez ryfampicynę. Do 8. dnia nie stwierdzono już istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną.¹⁶

Digoksyna

Wpływ wielokrotnych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników. Wykazano, że wielokrotne dawki ambrisentanu powodowały niewielkie zwiększenie AUC₀₋last i minimalnych stężeń digoksyny w osoczu oraz zwiększenie stężenia maksymalnego Cₘₐₓ digoksyny o 29%. Zwiększenie ekspozycji na digoksynę podczas stosowania wielokrotnych dawek ambrisentanu nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny.¹⁷

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotniczek oceniano wpływ 12-dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretyndron (1 mg). Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie wartości Cₘₐₓ i AUC₀₋∞ dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieznaczne zwiększenie tych parametrów dla noretyndronu (odpowiednio o 13% i 14%). Opisane zmiany w ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron były niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby miały znaczenie kliniczne.¹⁸

Eliminacja

Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym. Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem po podaniu doustnym, przy czym tylko 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania leku w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) stwierdzono, że płeć ani wiek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu.²⁰

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży. W jednym badaniu klinicznym oceniano farmakokinetykę leku u pacjentów w wieku od 8 do ukończenia 18 roku życia. Wykazano, że farmakokinetyka ambrisentanu po podaniu doustnym pacjentom z PAH w tej grupie wiekowej była zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u osób dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Dane uzyskane z modelu ekspozycji u dzieci i młodzieży w stanie stacjonarnym (AUCss) dla małych i dużych dawek dla wszystkich 18 przedziałów masy ciała mieściły się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u pacjentów dorosłych, odpowiednio przy małej dawce (5 mg) lub dużej dawce (10 mg).²¹

Zaburzenia czynności nerek

Metabolizm ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniony od funkcji nerek. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens kreatyniny jest zmienną, która ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym. Jednakże, zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jest niewielkie (20-40%) i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na fakt, że główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cₘₐₓ i AUC) na substancję czynną. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens ambrisentanu po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Wpływ stężenia bilirubiny na klirens jest jednak umiarkowany – u pacjenta ze zwiększonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby mniejszy o około 30% w porównaniu z pacjentem o typowym stężeniu bilirubiny wynoszącym 0,6 mg/dl.²³

Farmakokinetyka ambrisentanu nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez niej). W związku z tym, nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bądź istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3-krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN).²⁴