Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ambrisentan wykazuje umiarkowany potencjał do wchodzenia w interakcje z innymi produktami leczniczymi. Badania in vitro i in vivo wskazują na brak istotnego klinicznie wpływu leku na enzymy fazy I lub II metabolizujące leki. Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje aktywności tych enzymów w stężeniach istotnych klinicznie, co sugeruje niskie prawdopodobieństwo wpływu na profil metaboliczny innych leków stosowanych jednocześnie.¹

W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników nie stwierdzono indukcyjnego wpływu ambrisentanu na aktywność izoenzymu CYP3A4, co dodatkowo potwierdza niski potencjał do wywoływania interakcji metabolicznych.²

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie ambrisentanu z cyklosporyną A. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że skojarzone podawanie tych leków powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan w stanie stacjonarnym. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania przez cyklosporynę A nośników i enzymów uczestniczących w farmakokinetyce ambrisentanu. Z tego powodu, w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania obu leków, dawka ambrisentanu powinna być ograniczona do 5 mg raz na dobę. Należy podkreślić, że wielokrotne dawki ambrisentanu nie wpływają na ekspozycję na cyklosporynę A, zatem modyfikacja dawki cyklosporyny nie jest konieczna.³

Interakcje z antybiotykami

Jednoczesne podawanie ryfampicyny (inhibitor OATP, silny induktor CYP3A i 2C19 oraz induktor P-glikoproteiny i urydyno-difosfo-glukonylotransferaz) może prowadzić do przemijającego, około dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku. Co istotne, efekt ten nie utrzymuje się w dłuższej perspektywie – po 8 dniach nie stwierdzono już klinicznie istotnego wpływu ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Zaleca się jednak wzmożoną obserwację kliniczną pacjentów, u których rozpoczyna się terapię ryfampicyną w trakcie leczenia ambrisentanem.⁴

Interakcje z inhibitorami fosfodiesterazy

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub inhibitorów fosfodiesterazy (zarówno syldenafilu, jak i tadalafilu, będących substratami CYP3A4) przy ich jednoczesnym stosowaniu. Ta obserwacja ma szczególne znaczenie w kontekście leczenia pacjentów z nadciśnieniem płucnym, u których często stosowana jest terapia skojarzona tymi lekami.⁵

Interakcje z innymi lekami stosowanymi w PAH

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ambrisentanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia nadciśnienia płucnego (PAH), takimi jak prostanoidy czy stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, nie zostały w pełni ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych. Na podstawie dostępnych danych dotyczących metabolizmu ambrisentanu nie przewiduje się istotnych interakcji lek-lek ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej lub prostanoidami. Niemniej jednak, z powodu braku dedykowanych badań interakcji z tymi grupami leków, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich jednoczesnym stosowaniu oraz odpowiednie monitorowanie pacjentów.⁶

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania kliniczne u zdrowych ochotników nie wykazały istotnego wpływu ambrisentanu (10 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretyndronu, będących składnikami złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że ambrisentan nie wpływa istotnie na skuteczność antykoncepcyjną preparatów estrogenowych lub progestagenowych.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

W badaniach u zdrowych ochotników ambrisentan nie wykazywał wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Podobnie warfaryna nie powodowała klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce ambrisentanu. Dodatkowo, w obserwacjach klinicznych u pacjentów nie stwierdzono wpływu ambrisentanu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wskaźnik INR.⁸

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym nie prowadziło do klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan, co wskazuje na niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego dla farmakokinetyki ambrisentanu.⁹

Wpływ ambrisentanu na nośniki ksenobiotyków

Badania in vitro wykazały, że ambrisentan w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności białek transportujących u ludzi, takich jak:

• glikoproteina-P (P-gp)
• proteina oporności na nowotwór piersi (BCRP)
• proteina oporności wielolekowej 2 (MRP2)
• pompa eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP)
• polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3)
• zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP)

Warto odnotować, że ambrisentan sam jest substratem dla transportera P-glikoproteiny.¹⁰

Dodatkowo, badania in vitro na hepatocytach szczurzych nie wykazały indukcyjnego wpływu ambrisentanu na ekspresję białek transportowych P-gp, BSEP ani MRP2. W badaniach klinicznych ambrisentan w stanie stacjonarnym nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla P-glikoproteiny.¹¹

Interakcje ambrisentanu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Ambrisentan AOP brak jest bezpośrednich informacji dotyczących interakcji z alkoholem, na podstawie wiedzy farmakologicznej można przedstawić kilka istotnych aspektów tego zagadnienia.

Ambrisentan jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację i w mniejszym stopniu przez cytochrom P450, głównie izoenzymy CYP3A4, CYP2C19 i CYP2C9. Spożywanie alkoholu może potencjalnie wpływać na metabolizm leków, szczególnie tych, które są przetwarzane w wątrobie.

Alkohol może prowadzić do następujących potencjalnych interakcji z ambrisentanem:

• Nasilenie działania hipotensyjnego – zarówno ambrisentan (poprzez blokowanie receptorów endoteliny), jak i alkohol mają właściwości rozszerzające naczynia krwionośne. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do nasilonego obniżenia ciśnienia tętniczego i zwiększonego ryzyka objawowej hipotonii.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe, potencjalnie zmniejszając stężenie ambrisentanu w osoczu i jego skuteczność. Z drugiej strony, ostre spożycie alkoholu może konkurować o te same szlaki metaboliczne, prowadząc do zwiększonego stężenia ambrisentanu.
• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno ambrisentan, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.

Biorąc pod uwagę potencjalne interakcje oraz fakt, że pacjenci z nadciśnieniem płucnym (PAH) stanowią grupę szczególnie wrażliwą, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii ambrisentanem lub przynajmniej ograniczenie jego spożycia do minimum. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz parametry funkcji wątroby.

Tabela interakcji ambrisentanu z innymi produktami leczniczymi

Warto zaznaczyć, że badania interakcji ambrisentanu przeprowadzono tylko u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.¹²