Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Adabonib

Poniższe dane przedstawiają szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych badań bezpieczeństwa bortezomibu, substancji czynnej produktu leczniczego Adabonib, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem u ludzi.¹

Genotoksyczność

Bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO – Chinese hamster ovary). Działanie to zaobserwowano już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml, gdzie substancja powodowała strukturalne aberracje chromosomów.²

Jednocześnie, bortezomib nie wykazał działania genotoksycznego w innych przeprowadzonych badaniach, w tym:³

• Testach mutagenności in vitro (test Ames) – służących do wykrywania mutacji punktowych
• Teście mikrojądrowym in vivo u myszy – oceniającym zdolność substancji do indukcji uszkodzeń chromosomów w warunkach organizmu żywego

Toksyczność rozwojowa i wpływ na rozrodczość

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach i królikach stwierdzono śmiertelne działanie bortezomibu na zarodki i płody, jednakże tylko przy zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Co istotne, nie zaobserwowano bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy dawkach mniejszych niż dawki wywołujące toksyczność u matki.⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ bortezomibu na płodność. W ramach badań toksyczności ogólnej przeprowadzono jednak ocenę tkanek układu rozrodczego. W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano efekt zwyrodnieniowy zarówno w obrębie jąder, jak i jajników. Na podstawie tych obserwacji uznano, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet.⁵

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.⁶

Toksyczność ogólna w badaniach wielocyklowych

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano główne narządy docelowe, na które działał bortezomib:⁷

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – obserwowano obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – stwierdzono obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – zaobserwowano niewielkie zmiany

Istotną obserwacją jest to, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na potencjalną odwracalność większości efektów toksycznych.⁸

Penetracja do ośrodkowego układu nerwowego

Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli w ogóle zachodzi. Znaczenie kliniczne tego faktu dla człowieka pozostaje nieustalone.⁹

Badania bezpieczeństwa kardiologicznego

W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego, przeprowadzonych na małpach i psach, dożylne podanie bortezomibu w dawkach przekraczających 2-3 krotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² powierzchni ciała) wiązało się z następującymi efektami:¹⁰

• Przyspieszenie akcji serca – tachykardia
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego – ujemne działanie inotropowe
• Niedociśnienie tętnicze – spadek ciśnienia krwi
• Zgon – w przypadku najwyższych dawek

Zaobserwowano, że psy z obniżoną kurczliwością serca i niedociśnieniem pozytywnie reagowały na natychmiastowe leczenie przy użyciu produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym, co sugeruje potencjalną odwracalność tych efektów przy zastosowaniu odpowiedniej terapii.¹¹

Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, co może wskazywać na potencjalny wpływ bortezomibu na repolaryzację mięśnia sercowego.¹²