Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib, substancja czynna leku Adabonib, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inne leki przeciwnowotworowe, i jest oznaczony kodem ATC: L01XG01. Mechanizm działania bortezomibu opiera się na specyficznym hamowaniu proteasomu, co ma istotne znaczenie w terapii szpiczaka mnogiego.¹

Mechanizm działania

Bortezomib został specjalnie zaprojektowany jako inhibitor proteasomu, który wybiórczo hamuje podobną do chymotrypsyny aktywność proteasomu 26S występującego w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy odpowiedzialny za degradację białek oznaczonych przez ubikwitynę do eliminacji. Droga ubikwityna-proteasom pełni kluczową funkcję w regulacji obrotu specyficznych białek, utrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową.²

Hamowanie proteasomu 26S przez bortezomib zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na liczne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych w komórce nowotworowej, co w konsekwencji prowadzi do jej śmierci. Wyjątkową cechą bortezomibu jest jego wysoka selektywność. W stężeniach 10 µmoli związek nie hamuje żadnego z wielu różnych badanych receptorów i proteaz, wykazując ponad 1500-krotnie większą selektywność w stosunku do proteasomu w porównaniu do kolejnego preferowanego enzymu.³

Badania kinetyki hamowania proteasomu prowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t½ wynoszącym 20 minut. Jest to istotny dowód na to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib ma charakter odwracalny.⁴

Wpływ na komórki nowotworowe

Mechanizm działania bortezomibu na komórki nowotworowe jest wielokierunkowy. Hamowanie proteasomu wpływa na komórki nowotworowe poprzez:

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)
• Zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy

Czynnik NF-kB jest elementem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja stanowi niezbędny warunek wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa on na wzrost i przeżycie komórki, angiogenezę, interakcje międzykomórkowe oraz procesy przerzutowania.⁵

W przypadku szpiczaka mnogiego, bortezomib wpływa specyficznie na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Jak wykazały badania, bortezomib wykazuje działanie cytotoksyczne wobec różnych typów komórek nowotworowych. Należy podkreślić, że komórki nowotworowe charakteryzują się większą wrażliwością na prowadzące do apoptozy działanie bortezomibu wynikające z hamowania proteasomu niż komórki zdrowe. W badaniach in vivo bortezomib powodował spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, ze szczególnym uwzględnieniem szpiczaka mnogiego.⁶

Wpływ na metabolizm kostny

Badania bortezomibu prowadzone in vitro, ex vivo oraz na modelach zwierzęcych wskazują, że związek ten wywiera dwukierunkowy wpływ na metabolizm kostny:

• Zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów (komórek kościotwórczych)
• Hamuje aktywność osteoklastów (komórek kościogubnych)

Efekty te były obserwowane klinicznie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną, którzy otrzymywali leczenie bortezomibem. Stanowi to istotny element terapeutyczny, biorąc pod uwagę, że zmiany osteolityczne są charakterystycznym objawem klinicznym szpiczaka mnogiego.⁷

Skuteczność kliniczna w szpiczaku mnogim

Skuteczność kliniczna bortezomibu w leczeniu wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego została potwierdzona w prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (MMY-3002 VISTA). W badaniu tym uczestniczyło 682 pacjentów, których randomizowano w stosunku 1:1 do dwóch grup terapeutycznych. Celem badania było określenie, czy schemat zawierający bortezomib (1,3 mg/m² pc. podawanego dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) – oznaczany jako Vc+M+P – prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (TTP) w porównaniu ze standardowym schematem leczenia melfalanem (9 mg/m² pc.) z prednizonem (60 mg/m² pc.) – oznaczanym jako M+P.⁸

Okres leczenia w badaniu klinicznym wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności dla pacjenta. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów uczestniczących w badaniu była następująca:

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że zostały spełnione założenia dla głównego punktu końcowego – czasu do progresji choroby. W związku z tym pacjentom z grupy otrzymującej standardowe leczenie M+P zaproponowano zmianę terapii na schemat Vc+M+P. Mediana czasu obserwacji w momencie analizy pośredniej wynosiła 16,3 miesięcy.⁹

Końcowa analiza wyników przeżywalności przeprowadzona przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy wykazała istotną statystycznie przewagę w przeżywalności pacjentów leczonych schematem Vc+M+P w porównaniu z grupą otrzymującą M+P (współczynnik ryzyka HR = 0,695; p = 0,00043). Ta przewaga utrzymywała się mimo stosowania następujących terapii, w tym schematów zawierających bortezomib. Mediana przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 miesięcy w grupie M+P, co stanowi znaczącą klinicznie różnicę 13,3 miesięcy na korzyść schematu zawierającego bortezomib.¹⁰