Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib, substancja czynna leku Adabonib, jest związkiem o złożonym profilu farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis jego właściwości farmakokinetycznych w oparciu o dostępne dane kliniczne oraz wyniki badań.¹

Formulacja produktu

Adabonib zawiera 3,5 mg bortezomibu w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem, dostępnego jako biały lub białawy zbrylony proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Po rozpuszczeniu, otrzymuje się roztwór o stężeniu 2,5 mg/ml do podania podskórnego lub 1 mg/ml do podania dożylnego.²

Wchłanianie bortezomibu

Profil wchłaniania bortezomibu różni się w zależności od drogi podania. Przy podaniu dożylnym lek osiąga natychmiastową biodostępność systemową, podczas gdy przy podaniu podskórnym wchłanianie przebiega stopniowo.³

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zaobserwowano, że po jednorazowym dożylnym podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. w bolusie średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc.⁴

Porównanie biodostępności przy podaniu podskórnym i dożylnym wykazało, że całkowity wpływ na organizm (wyrażony jako AUClast) był równoważny dla obu dróg podania. Jednak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było znacząco niższe niż po podaniu dożylnym (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 80,18%-122,80%, co potwierdza bioekwiwalencję obu dróg podania.⁵

Dystrybucja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na jego znaczącą penetrację do tkanek obwodowych. W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc.⁶

Lek w znaczącym stopniu wiąże się z białkami osocza. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że w przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 μg/ml, średni stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił 82,9%. Istotny jest fakt, że frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu, co wskazuje na nienasycalny charakter tego procesu.⁷

Metabolizm bortezomibu

Bortezomib podlega złożonym procesom metabolicznym, głównie przy udziale enzymów wątrobowych. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazały, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany na drodze oksydacji przez enzymy cytochromu P450, w szczególności:⁸

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Główny szlak metaboliczny bortezomibu obejmuje deboronację, prowadzącą do powstania dwóch głównych metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do kilku metabolitów pochodnych. Co istotne z punktu widzenia farmakodynamiki, deboronowane metabolity bortezomibu nie wykazują aktywności jako inhibitory proteasomu 26S.⁹

Eliminacja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się złożonym profilem eliminacji, z zauważalną różnicą w szybkości eliminacji po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni okres półtrwania (t½) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin, co wskazuje na relatywnie długi czas pozostawania leku w organizmie.¹⁰

Wartości klirensu całkowitego bortezomibu znacząco różnią się między podaniem pierwszej a kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły:¹¹

Powyższe dane wskazują na znaczące zmniejszenie klirensu bortezomibu w trakcie terapii, co może być związane z nasyceniem szlaków metabolicznych lub zmianami w dystrybucji leku.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu został oceniony w badaniu Fazy I u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.¹³

Wyniki badania wskazują na zależność między stopniem zaburzeń czynności wątroby a ekspozycją na bortezomib:¹⁴

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby – brak istotnego wpływu na znormalizowane do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby – zwiększenie znormalizowanego do dawki średniego AUC o około 60%

Z uwagi na powyższe dane, u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej bortezomibu oraz ścisłe monitorowanie pacjentów podczas terapii.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka bortezomibu została przebadana u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek, klasyfikowanych według klirensu kreatyniny (CrCL). Pacjentów podzielono na następujące grupy:¹⁶

1. Norma: CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m² (n = 12)
2. Łagodne zaburzenia: CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m² (n = 10)
3. Umiarkowane zaburzenia: CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m² (n = 9)
4. Ciężkie zaburzenia: CrCL < 20 ml/min/1,73 m² (n = 3)
5. Pacjenci dializowani, otrzymujący lek po dializie (n = 8)

Pacjentom podawano dożylnie dawki od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek, nawet ciężkiego stopnia, nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bortezomibu, a zatem modyfikacja dawki u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów pediatrycznych

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały zbadane u 104 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹⁸

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki ustalono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Wartości parametrów farmakokinetycznych w tej grupie przedstawiały się następująco:¹⁹

• Średnia geometryczna klirensu: 7,79 L/h/m² (współczynnik zmienności 25%)
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 834 l/m² (współczynnik zmienności 39%)
• Okres półtrwania w fazie eliminacji: 100 godzin (współczynnik zmienności 44%)

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co istotne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co sugeruje zbliżony profil farmakokinetyczny w tych grupach wiekowych.²⁰