Specjalne ostrzeżenia
Adabonib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Adabonib (bortezomib)

Lek Adabonib zawiera bortezomib, substancję czynną z grupy inhibitorów proteasomu, stosowaną w leczeniu nowotworów hematologicznych. Z uwagi na swój mechanizm działania i profil bezpieczeństwa wymaga ścisłego przestrzegania specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności opisanych poniżej. Informacje te są istotne dla zapewnienia bezpiecznego stosowania leku u pacjentów.¹

Ostrzeżenie dotyczące drogi podania

Produkt Adabonib można podawać wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Kategorycznie zabrania się podawania produktu Adabonib dooponowo.²

Toksyczność na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często obserwuje się objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, w tym: nudności, biegunkę, wymioty i zaparcia. Niezbyt często mogą wystąpić przypadki niedrożności jelit. Dlatego też pacjenci z zaparciami wymagają szczególnie starannego monitorowania.³

Toksyczność hematologiczna

Bardzo częstym powikłaniem terapii bortezomibem jest toksyczność hematologiczna obejmująca małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. W badaniach klinicznych u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim i u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych schematem VcR-CAP (bortezomib z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem), najczęściej obserwowano przemijającą trombocytopenię.⁴

Charakterystyka trombocytopenii związanej z bortezomibem:

• Liczba płytek jest najniższa w dniu 11. każdego cyklu leczenia i zwykle wraca do normy w następnym cyklu
• Nie zaobserwowano kumulacji małopłytkowości
• Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL⁵

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależy od wyjściowej liczby płytek krwi:

• Przy początkowych wartościach <75 000/μl: u 90% pacjentów liczba płytek spadała do ≤25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl
• Przy początkowych wartościach >75 000/μl: tylko u 14% pacjentów liczba płytek spadała do ≤25 000/μl⁶

W badaniu LYM-3002 u pacjentów z MCL obserwowano znacząco wyższą częstość trombocytopenii stopnia ≥3 w grupie leczonej bortezomibem (VcR-CAP) w porównaniu z grupą kontrolną R-CHOP (56,7% vs. 5,8%). Jednocześnie nie stwierdzono różnic w częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP vs. 5,0% w grupie R-CHOP), w tym poważnych krwawień stopnia 3. i wyższych (1,7% vs. 1,2%). W grupie VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczenia płytek krwi, podczas gdy w grupie R-CHOP – tylko 2,9%.⁷

Podczas leczenia bortezomibem odnotowywano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego należy bezwzględnie kontrolować liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Leczenie należy wstrzymać w przypadku:

• Zmniejszenia liczby płytek krwi <25 000/μl
• W przypadku leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek wynosi ≤30 000/μl⁸

Podczas terapii Adabonibem należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek. W przypadku klinicznego wskazania, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi w celu leczenia trombocytopenii.⁹

U pacjentów z MCL obserwowano również przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez kumulacji. Najniższa liczba neutrofilów występowała w dniu 11. każdego cyklu, a następnie wracała do normy w kolejnym cyklu. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowano u 78% pacjentów w grupie VcR-CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP.¹⁰

Ryzyko infekcji i profilaktyka przeciwwirusowa

Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią, należy uważnie obserwować ich w kierunku objawów infekcji i niezwłocznie podejmować odpowiednie leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów w celu leczenia toksyczności hematologicznych. W przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników.¹¹

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się profilaktykę przeciwwirusową. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była większa w grupie leczonej bortezomib+melfalan+prednizon niż w grupie melfalan+prednizon (14% vs. 4%).¹²

W badaniu LYM-3002 u pacjentów z MCL częstość zakażenia wirusem półpaśca wynosiła 6,7% w grupie VcR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP.¹³

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z bortezomibem, zawsze przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie obecności HBV u pacjentów z grupy ryzyka. Nosicieli HBV i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywnej infekcji HBV zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.¹⁴

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość tych pacjentów otrzymywała wcześniej terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznawano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu.¹⁵

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych mogących sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do specjalisty w leczeniu tej choroby i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML konieczne jest odstawienie bortezomibu.¹⁶

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z towarzyszącą lub bez neuropatii czuciowej. Zapadalność na neuropatię obwodową rośnie już po krótkim okresie stosowania leku, a największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.¹⁷

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem następujących objawów neuropatii:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadmierna wrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• Parestezja (drętwienie, mrowienie)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie¹⁸

W badaniu klinicznym III fazy porównującym dożylne i podskórne podawanie bortezomibu, częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥2 była istotnie niższa w grupie otrzymującej lek podskórnie (24%) w porównaniu z grupą dożylną (41%, p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie podskórnej i 16% w grupie dożylnej (p=0,0264).¹⁹

Pacjenci, u których wystąpią nowe objawy neuropatii lub nastąpi pogorszenie już istniejącej neuropatii obwodowej, powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono różnymi metodami, w tym leczeniem objawowym.²⁰

U pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami związanymi z neuropatią (np. talidomidem) zaleca się wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii polekowej. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²¹

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie zależne od pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²²

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek.²³

Niedociśnienie

Terapii bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem występowało niedociśnienie ortostatyczne, zazwyczaj nie zgłaszali tego objawu przed rozpoczęciem terapii. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego, a u niektórych występowały epizody omdlenia.²⁴

Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale może być częściowo spowodowany neuropatią układu autonomicznego. Może ona być związana z podawaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa.²⁵

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów²⁶

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być konieczne:

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Ponowne nawodnienie
• Podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków²⁷

Pacjentów należy poinformować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub omdleń.²⁸

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może objawiać się:

• Napadami drgawkowymi
• Nadciśnieniem
• Bólami głowy
• Letargiem
• Splątaniem
• Ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia
• Innymi zaburzeniami neurologicznymi²⁹

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu, preferowany jest rezonans magnetyczny (MRI). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.³⁰

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani.³¹

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z bortezomibem.³²

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib zgłaszano rzadkie przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³³

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do późniejszej oceny ewentualnych zmian w płucach.³⁴

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.³⁵

Nie zaleca się stosowania leczenia skojarzonego bortezomibu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny z daunorubicyną u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową. W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch) leczonych takim schematem zmarło z powodu ARDS we wczesnej fazie terapii, co doprowadziło do zakończenia badania.³⁶

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnie starannej obserwacji.³⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie monitorować pod kątem toksyczności.³⁸

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu ciężkich chorób rzadko obserwowano przypadki niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia wątrobowe obejmują:

• Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby³⁹

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.⁴⁰

Zespół rozpadu guza

Bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), co może prowadzić do rozwoju zespołu rozpadu guza. Szczególnie narażeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i zastosować odpowiednie środki ostrożności.⁴¹

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle monitorować pacjentów, którym bortezomib podaje się jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.⁴²

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłową czynność wątroby i zachować szczególną ostrożność.⁴³

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴⁴

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji, należy odstawić bortezomib.⁴⁵

Stosowanie w ciąży

W przypadku stosowania produktu Adabonib w skojarzeniu z talidomidem należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży.⁴⁶