Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Acitren

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla acytretyny (substancji czynnej leku Acitren) dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania w różnych aspektach, obejmujących toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że acytretyna jest dobrze tolerowana przez organizmy zwierząt doświadczalnych. Szczury i myszy otrzymujące pojedyncze dawki doustne wykazywały bardzo dobrą tolerancję leku. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) u tych gatunków przekraczała 8 g/kg masy ciała, co wskazuje na niską toksyczność ostrą substancji.²

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej dostarczyły następujących danych:³

• Psy otrzymujące acytretynę w dawkach zwiększanych co tydzień od 10 do 100 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 6 tygodni dobrze tolerowały leczenie.
• Po podawaniu metabolitu 13-cis-acytretyny przez 3 tygodnie w dawce do 100 mg/kg masy ciała/dobę, obserwowano jedynie zależne od dawki niewielkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu, HDL i LDL.⁴
• U szczurów podawanie acytretyny w dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę przez 4 tygodnie nie wywoływało żadnych działań niepożądanych.⁵
• Po zastosowaniu wyższych dawek (10 lub 20 mg/kg masy ciała/dobę) u szczurów obserwowano objawy hiperwitaminozy A, takie jak:
  • Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
  • Podwyższenie stężenia trójglicerydów w osoczu
  • Ścieńczenie substancji korowej kości
  • Złamania kości⁶
• Tolerancja dawek 40 i 80 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów była słaba, przy czym u wszystkich zwierząt wystąpiły ciężkie objawy hiperwitaminozy A. Co istotne, objawy te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.⁷

Toksyczność przewlekła

Długoterminowe badania toksyczności dostarczyły następujących informacji:⁸

Badania na szczurach:

• Dawki 0,5 lub 1 mg/kg masy ciała na dobę podawane przez 26 tygodni nie powodowały działania toksycznego.
• Przy dawkach dobowych 3 mg/kg masy ciała obserwowano:
  • Zmniejszenie masy ciała
  • Zwiększenie stężenia cholesterolu, trójglicerydów, fosfatazy alkalicznej, HDL i LDL
  • Podatność na zaburzenia kostnienia⁹

Badania na psach:

• Dawki doustne 5 i 15 mg/kg masy ciała na dobę podawane przez 52 tygodnie były ogólnie dobrze tolerowane. Histologicznie obserwowano łagodną hiperplazję naskórka i gruczołów łojowych.¹⁰
• Przy wyższych dawkach dobowych (30 i 50 mg/kg masy ciała) wystąpiły:
  • Hiperplazja naskórka, gruczołów łojowych i potowych, szczególnie w zewnętrznym przewodzie słuchowym
  • Leukocytoza
  • Zmiany w ogólnym stanie zdrowia¹¹
• Przy najwyższej dawce (50 mg/kg masy ciała) stwierdzono zahamowanie procesu spermatogenezy. Działania niepożądane były bardziej nasilone u samców niż u samic i okazały się odwracalne po zaprzestaniu leczenia.¹²

Mutagenność i rakotwórczość

Wyniki badań potencjału genotoksycznego i kancerogennego wykazały, że:¹³

• Badania mutagenności prowadzone zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały, aby acytretyna lub jej metabolit 13-cis-acytretyna powodowały nieprawidłowości chromosomalne.
• W dwuletnich badaniach na szczurach leczonych doustnie maksymalną dawką 3 mg/kg masy ciała/dobę nie wykryto działania rakotwórczego.¹⁴
• Co ciekawe, w grupie zwierząt otrzymujących największe dawki zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania licznych nowotworów oraz nowotworów sutka u samic w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁵

Toksyczność dla zarodków i teratogenność

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt doświadczalnych dostarczyły następujących wyników:¹⁶

Badania na szczurach:

• Dawka 7,5 mg/kg masy ciała/dobę podawana od 7. do 16. dnia ciąży nie wykazywała wpływu na zarodek lub płód.
• Dawka 15 mg/kg masy ciała/dobę powodowała ograniczone działanie teratogenne na układ kostny.
• Dawka 30 mg/kg masy ciała/dobę wywoływała wyraźne działanie teratogenne, objawiające się:
  • Rozszczepem podniebienia
  • Wadami rozwojowymi kości ramiennej, łokciowej i promieniowej¹⁷

Badania na myszach:

• Dawki 3 i 10 mg/kg masy ciała/dobę wykazywały działanie teratogenne objawiające się:
  • Wadami rozwojowymi w układzie kostnym (czaszka, podniebienie twarde, kości długie)
  • Wadami rozwojowymi różnych narządów (mózg, nerki, oczy)¹⁸

Badania na królikach:

• Dawka 0,6 mg/kg masy ciała/dobę powodowała niewielkie zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych mózgu i rozszczepu podniebienia.
• Dawka 2 mg/kg masy ciała/dobę była toksyczna dla zarodków i znacząco zwiększała śmiertelność okołoporodową (do 80%). Obserwowano różne wady rozwojowe:
  • Rozszczep podniebienia
  • Wady kończyn
  • Zaburzenia kostnienia¹⁹

Badania cytogenetyczne

Przeprowadzone dotychczas badania cytogenetyczne u mężczyzn nie wykazały, aby acytretyna podawana w dawkach terapeutycznych prowadziła do zaburzeń procesu spermatogenezy.²⁰

Inne informacje dotyczące bezpieczeństwa

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, Acitren stosowany w dawkach terapeutycznych:²¹

• Nie posiada właściwości mutagennych
• Nie wykazuje negatywnego wpływu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników
• Nie stanowi zagrożenia dla powstawania i rozwoju zarodków lub płodów, których ojcami są mężczyźni przyjmujący lek