Właściwości farmakokinetyczne acytretyny

Acytretyna to silnie lipofilna substancja stosowana w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy i innych zaburzeń rogowacenia skóry. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku Acitren, zawierającego acytretynę w dawkach 10 mg i 25 mg w postaci kapsułek twardych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Acytretyna charakteryzuje się stosunkowo szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest średnio po 1 do 4 godzin od przyjęcia kapsułek twardych. Biodostępność leku jest największa, gdy jest przyjmowany jednocześnie z posiłkiem, szczególnie zawierającym mleko. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki biodostępność wynosi średnio około 60%, jednak wykazuje znaczne różnice międzyosobnicze, wahając się w zakresie od 36% do 95%.²

Przy regularnym, codziennym podawaniu acytretyny w dawce 50 mg, stężenie w fazie stacjonarnej (ang. steady-state) wynosi około 22 ng/ml. Stan równowagi stężenia we krwi osiągany jest po około 7 dniach regularnego podawania leku.³

Dystrybucja w organizmie

Dzięki wysokiej lipofilności acytretyna łatwo przenika do tkanek organizmu. Lek w bardzo wysokim stopniu (około 99,9%) wiąże się z białkami osocza, co wpływa na jego dystrybucję i eliminację. Badania na zwierzętach wykazały, że acytretyna przenika przez barierę łożyska w ilościach, które mogą powodować uszkodzenie płodu. Ze względu na silne właściwości lipofilne można również założyć, że substancja przenika w znaczących ilościach do mleka kobiecego.⁴

Metabolizm

Acytretyna podlega dwóm głównym procesom metabolicznym w organizmie:

• Izomeryzacji do izomeru cis (13-cis-acytretyny), który również wykazuje działanie teratogenne
• Glukuronidacji oraz odłączeniu części łańcucha bocznego, prowadzącym do powstania metabolitów o skróconym łańcuchu, które są następnie wydalane drogami moczowymi

⁵

Powstawanie etretynatu

Szczególnie istotnym aspektem metabolizmu acytretyny jest możliwość przekształcenia jej w etretynat podczas jednoczesnego spożywania alkoholu. Zjawisko to zostało zaobserwowane zarówno w warunkach klinicznych, jak i in vitro. Etretynat jest substancją silnie teratogenną, charakteryzującą się znacznie dłuższym okresem półtrwania (około 120 dni) w porównaniu do acytretyny. Z tego powodu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji przez okres 3 lat po zakończeniu leczenia acytretyną.⁶

Eliminacja

Badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek acytretyny, przeprowadzone z udziałem pacjentów w wieku 21-70 lat, dostarczyły szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki eliminacji leku:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 50 godzin dla acytretyny
• Dla głównego metabolitu, cis-acytretyny, okres półtrwania wynosi około 60 godzin
• Najdłuższe zaobserwowane okresy półtrwania wynosiły 96 godzin dla acytretyny i 123 godziny dla cis-acytretyny

⁷

Przy założeniu liniowej farmakokinetyki, można przewidywać, że ponad 99% substancji jest wydalane z organizmu w ciągu 36 dni po zakończeniu długotrwałej terapii. Stężenie acytretyny i cis-acytretyny w osoczu zmniejsza się do wartości poniżej progu czułości metody oznaczania (poniżej 6 ng/ml) w ciągu 36 dni od zakończenia leczenia.⁸

Acytretyna jest wydalana z organizmu wyłącznie w postaci metabolitów, w przybliżeniu w równych ilościach przez nerki i z żółcią.⁹

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych acytretyny

Implikacje kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Znajomość właściwości farmakokinetycznych acytretyny ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej:

• Lek powinien być podawany z posiłkiem, najlepiej zawierającym mleko, w celu zwiększenia biodostępności
• Ze względu na możliwość powstania etretynatu, bezwzględnie konieczne jest unikanie spożywania alkoholu w trakcie terapii i przez 2 miesiące po jej zakończeniu
• Konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji przez okres 3 lat po zakończeniu leczenia z powodu długiego okresu półtrwania etretynatu i jego silnego działania teratogennego
• Należy uwzględnić, że pełna eliminacja leku i jego metabolitów z organizmu następuje po około 36 dniach od zakończenia terapii

¹⁰