Właściwości farmakokinetyczne
Aboxoma 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu – wprowadzenie

Apiksaban jest nowoczesnym lekiem przeciwzakrzepowym, którego profil farmakokinetyczny charakteryzuje się przewidywalnością i stosunkowo niewielką zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Właściwości te determinują jego skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych apiksabanu w dawce 5 mg, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Parametry wchłaniania

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Lek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Istotne jest, że przyjmowanie apiksabanu podczas posiłku nie wpływa na wartości AUC ani Cmax dla dawki 10 mg, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.²

Liniowa farmakokinetyka w zakresie dawek terapeutycznych

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Należy jednak zwrócić uwagę, że przy dawkach ≥ 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczane przez rozpuszczalność produktu, co prowadzi do obniżonej dostępności biologicznej. Parametry ekspozycji na apiksaban charakteryzują się niewielką lub umiarkowaną zmiennością, co przekłada się na zmienność międzyosobniczą wynoszącą około 20% (współczynnik zmienności – CV) oraz zmienność wewnątrzosobniczą na poziomie około 30% CV.³

Podawanie leku w formie alternatywnej

Badania wykazały, że podanie apiksabanu w alternatywnych formach jest możliwe, choć może wiązać się z pewnymi zmianami w ekspozycji na lek:

• Podanie 10 mg apiksabanu (2 rozkruszone tabletki po 5 mg) w zawiesinie z 30 ml wody skutkuje ekspozycją porównywalną do ekspozycji po podaniu 2 całych tabletek 5 mg.⁴
• Podanie 10 mg apiksabanu (2 rozkruszone tabletki po 5 mg) z 30 g musu jabłkowego prowadzi do zmniejszenia wartości Cmax o 21% i AUC o 16% w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie to nie jest jednak uznawane za klinicznie istotne.⁵
• Podanie rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w zawiesinie z 60 ml roztworu glukozy 5% (G5W) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy zapewnia ekspozycję podobną do tej obserwowanej u zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną 5 mg w formie tabletki.⁶

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w badaniach można odnieść również do mniejszych dawek tego leku.⁷

Dystrybucja

Apiksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 87%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowane rozprzestrzenianie się leku w tkankach pozanaczyniowych.⁸

Metabolizm i eliminacja

Apiksaban podlega eliminacji poprzez liczne drogi, co zmniejsza ryzyko znaczących interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Z podanej dawki apiksabanu, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość zidentyfikowano w kale. Wydalanie nerkowe odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku. Badania kliniczne i niekliniczne wskazują dodatkowo na wydalanie apiksabanu z żółcią oraz bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.⁹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, natomiast okres półtrwania kształtuje się na poziomie około 12 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.¹⁰

Szlaki biotransformacji

Główne szlaki biotransformacji apiksabanu obejmują:

• O-demetylację¹¹
• Hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego¹²

Apiksaban metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi. Warto podkreślić, że apiksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności na raka sutka (BCRP), co może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenia apiksabanu w osoczu są wyższe niż u osób młodszych. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast nie obserwuje się istotnych różnic w wartościach Cmax. Zmienność ta może wynikać z naturalnych zmian fizjologicznych związanych z wiekiem, wpływających na funkcje narządów odpowiedzialnych za metabolizm i eliminację leku.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ekspozycję na apiksaban, choć nie wpływają na maksymalne stężenie leku. Wzrost ekspozycji jest skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny.¹⁵

Stopień wzrostu ekspozycji (AUC) na apiksaban w zależności od nasilenia zaburzeń czynności nerek przedstawia się następująco:

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa.¹⁶

Wpływ hemodializy

Badania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wykazały, że:

• Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu 5 mg bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC zwiększa się o 36% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek¹⁷
• Hemodializa rozpoczęta 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu zmniejsza wartość AUC o 14% u pacjentów z ESRD¹⁸
• Klirens dializacyjny apiksabanu wynosi około 18 mL/min¹⁹

Na podstawie powyższych danych uznaje się, że hemodializa prawdopodobnie nie będzie skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badanie porównujące farmakokinetykę i farmakodynamikę apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Badanie obejmowało:

• 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha: 5 punktów u 6 pacjentów i 6 punktów u 2 pacjentów)²¹
• 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha: 7 punktów u 6 pacjentów i 8 punktów u 2 pacjentów)²²

Wyniki badania nie wykazały zmian w farmakokinetyce ani farmakodynamice po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej.²³

Wpływ płci

Płeć ma wpływ na farmakokinetykę apiksabanu. U kobiet ekspozycja na apiksaban jest o około 18% wyższa niż u mężczyzn, co może wynikać z różnic w masie ciała i dystrybucji tkanki tłuszczowej między płciami.²⁴

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania fazy I nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami różnych ras: białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły te obserwacje, wskazując na brak konieczności dostosowywania dawki leku w zależności od pochodzenia etnicznego czy rasy.²⁵

Wpływ masy ciała

Masa ciała ma istotny wpływ na farmakokinetykę apiksabanu:

• Masa ciała > 120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek w porównaniu z osobami o masie ciała 65-85 kg ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 26}
• Masa ciała < 50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek w porównaniu z osobami o masie ciała 65-85 kg ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 27}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Badano zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a różnymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) po podaniu szerokiego zakresu dawek leku (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy, co potwierdza, że aktywność przeciwzakrzepowa leku jest proporcjonalna do jego stężenia. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów otrzymujących apiksaban była zgodna z zależnością obserwowaną u zdrowych osób, co wskazuje na przewidywalny efekt terapeutyczny niezależnie od populacji pacjentów.²⁸