Właściwości farmakokinetyczne leku Aboxoma

Apiksaban, substancja czynna leku Aboxoma, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny z wieloma drogami eliminacji, co przekłada się na jego właściwości kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych procesów.¹

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu osiąga około 50% dla dawek nieprzekraczających 10 mg. Lek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojawia się w czasie od 3 do 4 godzin po doustnym przyjęciu tabletki. Istotną cechą apiksabanu jest brak wpływu pokarmu na jego parametry farmakokinetyczne – zarówno AUC, jak i Cmax pozostają niezmienione przy dawce 10 mg przyjmowanej z posiłkiem lub bez, co umożliwia stosowanie leku niezależnie od pory posiłków.²

W zakresie dawek do 10 mg, apiksaban charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, gdzie ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do zwiększania dawki. Przy dawkach równych lub przekraczających 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczone rozpuszczalnością produktu, co skutkuje obniżeniem dostępności biologicznej. Parametry ekspozycji wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, prowadząc do zmienności międzyosobniczej na poziomie około 20% CV (współczynnik zmienności) i wewnątrzosobniczej około 30% CV.³

Alternatywne drogi podania

Przeprowadzone badania dostarczyły ważnych informacji na temat możliwości podawania apiksabanu w postaci rozkruszonych tabletek:

• Podanie doustne zawiesiny przygotowanej z 2 rozkruszonych tabletek po 5 mg (łączna dawka 10 mg) w 30 ml wody – ekspozycja porównywalna do podania 2 całych tabletek 5 mg.⁴
• Podanie doustne z musem jabłkowym (2 rozkruszone tabletki po 5 mg z 30 g musu jabłkowego) – wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 21% i 16% w porównaniu z całymi tabletkami, jednak zmniejszenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne.⁵
• Podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (rozkruszona tabletka 5 mg w 60 ml G5W) – ekspozycja była podobna do obserwowanej w innych badaniach klinicznych z pojedynczą dawką doustną tabletki 5 mg.⁶

Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności z powyższych badań można ekstrapolować na mniejsze dawki leku.⁷

Dystrybucja

Apiksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) osiąga wartość około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w organizmie.⁸

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban posiada wielokierunkowe drogi eliminacji, co jest istotną cechą z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii. Z podanej dawki leku u ludzi:

• Około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość zidentyfikowano w kale.⁹
• Wydalanie przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku.¹⁰
• Dodatkowo obserwowano wydalanie z żółcią oraz bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.¹¹

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a jego okres półtrwania to około 12 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.¹²

Główne szlaki biotransformacji apiksabanu obejmują O-demetylację oraz hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Lek jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej, co istotne – nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi. Apiksaban jest również substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności na raka sutka (BCRP).¹³

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę apiksabanu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast nie stwierdza się istotnych różnic w wartościach Cmax.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na maksymalne stężenie apiksabanu, jednak ekspozycja na lek (AUC) wzrasta wraz ze spadkiem czynności nerek, ocenianej na podstawie klirensu kreatyniny:

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa.¹⁵

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC zwiększyła się o 36% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego wynoszącej 18 mL/min. Z tego powodu hemodializa prawdopodobnie nie będzie skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowe osoby nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu. Badanie obejmowało:

• 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha: 5 punktów u 6 pacjentów i 6 punktów u 2 pacjentów).¹⁷
• 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha: 7 punktów u 6 pacjentów i 8 punktów u 2 pacjentów).¹⁸

Zmiany działania anty-Xa i wartości INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej.¹⁹

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban jest o około 18% wyższa niż u mężczyzn, co nie wymaga jednak modyfikacji dawkowania w zależności od płci.²⁰

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania I fazy nie wykazały widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów otrzymujących apiksaban były zgodne z wynikami uzyskanymi w fazie I badań klinicznych.²¹

Masa ciała

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała powyżej 120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek”>22}
• Masa ciała poniżej 50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek.<sup data-drug="Aboxoma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="masa ciała 23

Powyższe dane przedstawione są w odniesieniu do grupy referencyjnej z masą ciała 65-85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 24}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność pomiędzy stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD) stwierdzana u pacjentów otrzymujących apiksaban była zgodna z zależnością obserwowaną u zdrowych osób, co potwierdza przewidywalność działania leku w różnych populacjach.²⁵