Interakcje leku
Aboxoma 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban, jako substancja czynna leku Aboxoma, podlega licznym interakcjom farmakologicznym, które mogą istotnie wpływać na jego skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniższy opis obejmuje szczegółową analizę interakcji z uwzględnieniem mechanizmów molekularnych oraz konsekwencji klinicznych tych interakcji.¹

Interakcje związane z metabolizmem wątrobowym i transporterami błonowymi

Apiksaban jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, szczególnie CYP3A4, a także stanowi substrat dla białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp). W związku z tym, substancje wpływające na aktywność tych systemów mogą znacząco modyfikować farmakokinetykę apiksabanu.²

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Silne inhibitory jednocześnie CYP3A4 i P-gp powodują istotne zwiększenie ekspozycji na apiksaban. Na przykład, jednoczesne stosowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) prowadzi do dwukrotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu oraz 1,6-krotnego zwiększenia jego średniego stężenia maksymalnego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów przyjmujących ogólnoustrojowo silne inhibitory zarówno CYP3A4 jak i P-gp, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).³

Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 i P-gp również mogą zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu, jednak w mniejszym stopniu. Substancje takie jak amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna czy werapamil nie wymagają modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania. Przykładowo:

• Diltiazem (360 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp – powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax apiksabanu
• Naproksen (500 mg jednorazowo) – inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4 – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu
• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,6-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax apiksabanu

⁴

Induktory CYP3A4 i P-gp

Substancje indukujące zarówno CYP3A4 jak i P-gp mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu, co potencjalnie może skutkować obniżeniem jego skuteczności terapeutycznej. Ryfampicyna, będąca silnym induktorem obu systemów, powoduje redukcję średniego AUC apiksabanu o około 54% oraz Cmax o 42%. Podobnego efektu można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu innych silnych induktorów, takich jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec.⁵

Chociaż podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp nie jest wymagana modyfikacja dawki, należy zachować szczególną ostrożność w następujących wskazaniach:

• Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
• Zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

⁶

Co istotne, w przypadku leczenia ZŻG i ZP nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ jego skuteczność może być znacząco zmniejszona.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest generalnie przeciwwskazane ze względu na istotnie zwiększone ryzyko krwawienia. Wyjątkiem są specyficzne sytuacje kliniczne, takie jak:

• Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego
• Podawanie heparyny niefrakcjonowanej (UFH) w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• Podawanie UFH podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

⁸

Badania farmakodynamiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie apiksabanu (5 mg) z enoksaparyną (40 mg) prowadzi do addytywnego efektu w zakresie hamowania aktywności czynnika Xa, co może zwiększać ryzyko krwawienia.⁹

Interakcje z lekami przeciwpłytkowymi

Leki wpływające na agregację płytek krwi, stosowane jednocześnie z apiksabanem, wymagają szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia:

• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych przy jednoczesnym podawaniu apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę
• Klopidogrel – apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu (75 mg) i ASA (162 mg) nie prowadził do istotnego wydłużenia czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek
• Prasugrel – podobnie jak w przypadku klopidogrelu, jednoczesne stosowanie prasugrelu (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie wykazało istotnego wpływu na parametry krwawienia

¹⁰

Należy jednak podkreślić, że zwiększenie wartości parametrów krzepnięcia (PT, INR i aPTT) obserwowane przy stosowaniu apiksabanu w monoterapii utrzymuje się również przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwpłytkowymi.¹¹

Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi, ponieważ u niektórych pacjentów może wystąpić wyraźniejsza odpowiedź farmakodynamiczna. Dotyczy to w szczególności:¹²

• Inhibitorów P2Y12
• Leków z grupy SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny)
• Leków z grupy SNRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny)
• Niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

¹³

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z:

• Antagonistami receptora GPIIb/IIIa
• Dipirydamolem
• Dekstranem
• Sulfinpirazonem
• Lekami trombolitycznymi

¹⁴

Interakcje z innymi grupami leków

Badania kliniczne nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z:

• Atenololem (100 mg) – powszechnie stosowanym lekiem beta-adrenolitycznym
• Famotydyną (40 mg) – antagonistą receptorów H2 stosowanym w leczeniu chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego

¹⁵

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że apiksaban w stężeniach terapeutycznych:

• Nie hamuje aktywności większości izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (IC50 > 45 μM)
• Wykazuje jedynie słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM)
• Nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 w stężeniach do 20 μM

^{45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.”>16}

W związku z powyższym, nie należy oczekiwać istotnego wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez wymienione enzymy. Ponadto, apiksaban nie jest znaczącym inhibitorem P-glikoproteiny.¹⁷

Badania kliniczne potwierdziły brak istotnego wpływu apiksabanu na farmakokinetykę:

• Digoksyny (0,25 mg raz na dobę) – substratu P-gp. Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny
• Naproksenu (500 mg) – powszechnie stosowanego NLPZ
• Atenololu (100 mg) – leku beta-adrenolitycznego

¹⁸

Interakcje apiksabanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji apiksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego, należy uwzględnić następujące aspekty kliniczne podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania apiksabanu:

• Ryzyko krwawienia – alkohol etylowy może nasilać działanie przeciwkrzepliwe apiksabanu poprzez hamowanie agregacji płytek krwi i potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu i zmniejszenia jego skuteczności
• Uszkodzenie wątroby – u pacjentów z chorobą wątroby wywołaną przez alkohol, metabolizm apiksabanu może być zaburzony, co może potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych

Z powodu potencjalnego zwiększenia ryzyka krwawienia, pacjenci stosujący apiksaban powinni zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu, a nadmierne spożycie alkoholu powinno być unikane.

Inne istotne klinicznie interakcje

Należy pamiętać, że podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban, co może być istotne w przypadku przedawkowania leku.¹⁹

Tabelaryczne zestawienie interakcji apiksabanu