Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne octanu abirateronu oraz jego aktywnego metabolitu – abirateronu zostały szczegółowo zbadane w grupach obejmujących zarówno osoby zdrowe, jak i pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz osoby z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu podlega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, substancji aktywnej farmakologicznie, która jest inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie i wpływ pokarmu

Po doustnym podaniu octanu abirateronu na czczo, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około 2 godzinach od momentu przyjęcia.²

Szczególnie istotny jest wpływ pokarmu na biodostępność abirateronu. Badania wykazały, że podawanie octanu abirateronu z jedzeniem może prowadzić do nawet 10-krotnego zwiększenia pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 17-krotnego zwiększenia stężenia maksymalnego (Cmax) abirateronu w porównaniu do podania na czczo. Efekt ten jest zależny od zawartości tłuszczu w posiłku. Ze względu na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu z pokarmem może prowadzić do znacznej zmienności ekspozycji.³

Z uwagi na powyższe, produkt leczniczy Abiraterone STADA powinien być przyjmowany jako pojedyncza dawka dobowa na pusty żołądek. Zaleca się zachowanie minimum 2 godzin odstępu od ostatniego posiłku przed przyjęciem leku oraz powstrzymanie się od spożywania posiłków przez co najmniej 1 godzinę po jego przyjęciu. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.⁴

Dystrybucja w organizmie

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 99,8%, co wykazano w badaniach z wykorzystaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu. Pozorna objętość dystrybucji jest znaczna i wynosi około 5 630 l, co wskazuje na ekstensywną dystrybucję substancji czynnej do tkanek obwodowych.⁵

Metabolizm

Octan abirateronu po podaniu doustnym podlega szybkiej hydrolizie do abirateronu, który następnie jest metabolizowany na drodze licznych przemian biochemicznych, głównie w wątrobie. Procesy te obejmują:

• Sulfuryzację – przyłączanie grupy siarczanowej
• Hydroksylację – przyłączanie grupy hydroksylowej
• Utlenianie – proces oksydacji cząsteczki

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu wykazały, że około 92% krążącej promieniotwórczości stanowią metabolity abirateronu. Spośród 15 zidentyfikowanych metabolitów, dwa główne to siarczan abirateronu oraz siarczan N-tlenku abirateronu, z których każdy odpowiada za około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁶

Eliminacja

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu u zdrowych osób wynosi około 15 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego octanu ¹⁴C-abirateronu w dawce 1000 mg, eliminacja leku i jego metabolitów następuje głównie z kałem (około 88% dawki promieniotwórczej), podczas gdy z moczem wydalane jest jedynie około 5% podanej dawki. W kale zidentyfikowano głównie niezmieniony octan abirateronu (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki).⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetykę octanu abirateronu oceniano u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Badania wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych w zależności od nasilenia dysfunkcji wątroby:

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano nie tylko znaczący wzrost AUC o około 600%, ale również zwiększenie wolnej frakcji leku o 80% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.⁸

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważnie ocenić zastosowanie octanu abirateronu, a korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować octanu abirateronu.

W przypadku wystąpienia objawów hepatotoksyczności podczas leczenia, może być konieczne czasowe zawieszenie terapii lub modyfikacja dawki.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyki octanu abirateronu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, nie wykazały zwiększenia całkowitej ekspozycji na lek po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁰

W związku z powyższym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet tych z ciężkimi zaburzeniami, nie jest konieczna modyfikacja dawki. Należy jednak zauważyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie.¹¹