Właściwości farmakodynamiczne leku Abiraterone STADA

Abiraterone STADA, zawierający substancję czynną octan abirateronu (w dawkach 250 mg lub 500 mg), jest lekiem stosowanym w terapii hormonalnej raka gruczołu krokowego. Właściwe zrozumienie mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej tego leku jest kluczowe dla właściwego zastosowania terapeutycznego.¹

Grupa farmakoterapeutyczna i kod ATC

Abiraterone należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów hormonów i ich pochodnych stosowanych w terapii hormonalnej. Jego kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) to L02BX03.²

Mechanizm działania

Octan abirateronu po podaniu ulega konwersji in vivo do aktywnej formy – abirateronu, który jest selektywnym inhibitorem biosyntezy androgenów. Abirateron działa poprzez wybiórcze hamowanie aktywności enzymu CYP17, wykazującego podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten pełni kluczową rolę w biosyntezie androgenów, występując w jądrach, nadnerczach oraz tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.³

CYP17 katalizuje dwa istotne procesy w szlaku biosyntezy androgenów:

• Reakcję 17α-hydroksylacji, przekształcającą pregnenolon i progesteron do prekursorów testosteronu
• Reakcję rozerwania wiązania C17,20, prowadzącą do powstania DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu

Zablokowanie enzymu CYP17 prowadzi do zahamowania produkcji androgenów. Jednocześnie, inhibicja tego enzymu skutkuje zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co ma istotne implikacje kliniczne wymagające monitorowania (opisane w punkcie 4.4 charakterystyki produktu leczniczego).⁴

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym abirateronu jest znaczące obniżenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy krwi. Co istotne, redukcja poziomu androgenów pod wpływem abirateronu jest bardziej efektywna niż ta osiągana przy stosowaniu wyłącznie analogów LHRH (ang. luteinizing hormone-releasing hormone) lub po orchidektomii. Wynika to z mechanizmu działania leku, polegającego na selektywnym blokowaniu enzymu CYP17, nieodzownego w procesie biosyntezy androgenów.⁵

W monitorowaniu odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego powszechnie wykorzystuje się pomiar stężenia PSA (antygenu swoistego dla prostaty) jako biomarkera. Badania kliniczne fazy 3 wykazały, że u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii taksanami, w grupie leczonej octanem abirateronu 38% pacjentów osiągnęło co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo taki rezultat uzyskało jedynie 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa abirateronu zostały potwierdzone w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te obejmowały pacjentów z przerzutowym wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz z przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁷

Charakterystyka głównych badań klinicznych

Badania kliniczne różniły się populacją docelową oraz kryteriami włączenia:

• Badanie 3011 – obejmowało pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (mHSPC) wysokiego ryzyka, zdiagnozowanym w okresie 3 miesięcy przed randomizacją
• Badanie 302 – uwzględniało pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii docetakselem
• Badanie 301 – uwzględniało pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem

We wszystkich trzech badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub byli po przebytej orchidektomii. Kluczową różnicą w schematach leczenia była dawka prednizonu towarzysząca terapii abirateronem:⁸

• W badaniu 3011 (nowy mHSPC): abirateron 1000 mg/dobę + prednizon 5 mg raz na dobę + supresja androgenowa
• W badaniach 302 i 301: abirateron 1000 mg/dobę + prednizon/prednizolon 5 mg dwa razy na dobę

Grupy kontrolne otrzymywały placebo zamiast abirateronu, z zachowaniem odpowiedniej terapii prednizonem/prednizolonem oraz supresji androgenowej.⁹

Warto podkreślić, że we wszystkich badaniach stosowanie spironolaktonu było zabronione ze względu na jego powinowactwo do receptora androgenowego oraz potencjał zwiększania stężenia PSA, co mogłoby zakłócać interpretację wyników leczenia.¹⁰

Badanie 3011 – pacjenci z nowo rozpoznanym mHSPC wysokiego ryzyka

W badaniu 3011, które objęło 1199 pacjentów, mediana wieku wynosiła 67 lat. Pacjenci zostali zakwalifikowani na podstawie obecności czynników wysokiego ryzyka, definiowanych jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących kryteriów:¹¹

1. Suma Gleasona ≥8
2. Obecność 3 lub więcej zmian w obrazie RTG kości
3. Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

Struktura demograficzna badania 3011 była zróżnicowana pod względem przynależności rasowej, z dominacją pacjentów rasy białej (69,4%) oraz znaczącym udziałem pacjentów pochodzenia azjatyckiego (20,5%). Ponadto zdecydowana większość uczestników (97%) charakteryzowała się dobrym stanem ogólnym, z oceną wydolności według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na poziomie 0 lub 1.¹²

Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA. Ponadto wykluczono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie farmakologiczne, radioterapię lub leczenie chirurgiczne z powodu raka gruczołu krokowego, z wyjątkiem tych poddanych terapii supresji androgenowej (ADT) do 3 miesięcy lub jednemu cyklowi radioterapii paliatywnej lub leczenia chirurgicznego w celu łagodzenia objawów wynikających z przerzutów.¹³

W badaniu 3011 zdefiniowano dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe służące ocenie skuteczności leczenia:¹⁴

• Przeżycie całkowite (OS) – całkowity czas przeżycia pacjentów
• Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) – czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały:¹⁵

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE)
• Czas do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej – mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 zarówno w grupie aktywnego leczenia, jak i w grupie placebo
• Czas do progresji PSA

Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu.¹⁶

Definicja przeżycia bez progresji radiograficznej (rPFS)

W badaniu 3011 przeżycie bez progresji radiograficznej definiowano jako okres od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała:¹⁷

• Progresję zmian w RTG kości – ocenianą zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2 (Prostate Cancer Working Group 2)
• Progresję zmian w tkankach miękkich w obrazowaniu TK lub NMR – ocenianą zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

Analiza wyników badania wykazała istotną statystycznie różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej (rPFS) pomiędzy grupą otrzymującą abirateron a grupą kontrolną.¹⁸

Analiza właściwości farmakodynamicznych

Abirateron (Abiraterone STADA) wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne poprzez wybiórcze hamowanie enzymu CYP17, kluczowego w biosyntezie androgenów. Mechanizm ten prowadzi do głębokiej supresji androgenów, wykraczającej poza efekty osiągane przy konwencjonalnych metodach kastracji (farmakologicznej lub chirurgicznej). Skuteczność kliniczna preparatu została potwierdzona w trzech dużych badaniach klinicznych fazy 3, obejmujących różne populacje pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Szczególne znaczenie ma badanie 3011, które wykazało istotne korzyści kliniczne u pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka, wrażliwym na hormony (mHSPC).