4-hydroksy-ifosfamid

4-hydroksyifosfamid to aktywny metabolit ifosfamidu, który jest lekiem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn, stosowanym w chemioterapii przeciwnowotworowej. Ifosfamid wymaga aktywacji metabolicznej w wątrobie przez enzymy cytochromu P450, gdzie powstaje właśnie 4-hydroksyifosfamid, kluczowy w działaniu przeciwnowotworowym.

Mechanizm działania 4-hydroksyifosfamidu polega na jego dalszej spontanicznej przemianie do aldofosfamidu, a następnie do fosforamidu iperitu – związku alkilującego DNA. To właśnie ta substancja tworzy wiązania krzyżowe z DNA komórek nowotworowych, uniemożliwiając jego replikację i prowadząc do apoptozy komórki.

Ocena stężenia 4-hydroksyifosfamidu w osoczu pacjenta może być istotna dla monitorowania efektywności terapii ifosfamidem oraz potencjalnej toksyczności. Jest to szczególnie ważne ze względu na wąski indeks terapeutyczny leku i znaczne różnice w metabolizmie pomiędzy pacjentami, zależne od polimorfizmów genetycznych enzymów cytochromu P450.

Powiązane wpisy

Leksykon substancji czynnych
Mesna – Właściwości farmakodynamiczne

Mesna (sól sodowa kwasu 2-merkaptoetanosulfonowego, C₂H₅NaO₃S₂, masa cząsteczkowa 164,18) jest syntetycznym związkiem tiolowym stosowanym jako środek odtruwający w profilaktyce toksyczności układu moczowego wywołanej przez oksazafosforyny, takie jak ifosfamid i cyklofosfamid. Po podaniu mesna jest szybko utleniana do dwusiarczku mesny (dimesny), który ulega wydaleniu przez nerki, gdzie następuje jego redukcja do wolnej formy tiolowej. Ta forma wiąże się chemicznie z urotoksycznymi metabolitami oksazafosforyn (akroleina, 4-hydroksy-ifosfamid, 4-hydroksy-cyklofosfamid), neutralizując ich toksyczne działanie poprzez tworzenie nieaktywnych metabolitów, takich jak 4-sulfoetylotio-metabolit. Mesna charakteryzuje się brakiem własnych działań farmakodynamicznych i niską toksycznością, co jest kluczowe dla jej bezpieczeństwa stosowania.
4-hydroksy-cyklofosfamid, 4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, cyklofosfamid, detoksykacja, dwusiarczek mesny, heteroprzeszczep, ifosfamid, lek cytostatyczny, lek cytotoksyczny, mesna, oksazafosforyna, środek odtruwający, toksyczność układu moczowego, związek tiolowy
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Holoxan 2 g

Ifosfamid jest cytostatykiem z grupy leków alkilujących (kod ATC L01AA06), będącym syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Lek jest nieaktywny in vitro, a jego aktywacja zachodzi in vivo w wątrobie, gdzie enzymy mikrosomalne przekształcają go do 4-hydroksy-ifosfamidu i aldoifosfamidu. Metabolity te ulegają rozpadowi, generując akroleinę oraz alkilujący iperyt izofosfamidu, który uszkadza DNA poprzez alkilację mostków fosfodiestrowych i tworzenie wiązań krzyżowych, prowadząc do opóźnienia fazy G2 cyklu komórkowego. Działanie urotoksyczne przypisuje się akroleinie, dlatego stosuje się mesnę w dawce 80-120% dawki ifosfamidu, aby chronić układ moczowy. Standardowe dawkowanie u dzieci i młodzieży wynosi 0,8-3 g/m²/dobę przez 2-5 dni, z całkowitą dawką 4-12 g/m² na cykl, podawane dożylnie w infuzjach trwających 30 minut do 2 godzin. Zalecane jest przewodnienie ≥3000 ml/m² oraz monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u dzieci ≤5 lat, ze względu na ryzyko nefrotoksyczności i zespołu Fanconiego.
4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, aldoifosfamid, alkilacja DNA, chłoniak nieziarniczy, cyklofosfamid, cytostatyk, czynność nerek, guz neuroektodermalny, guz Wilmsa, hipofosfatemia, ifosfamid, iperyt azotowy, iperyt izofosfamidu, kostniakomięsak, krzywica, mesna, mięsak Ewinga, mięsak tkanek miękkich, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, nefrotoksyczność, nerwiak zarodkowy, nowotwór zarodkowy, nowotwór złośliwy OUN, oporność krzyżowa, ostra białaczka limfoblastyczna, protokół chemioterapii, substancja alkilująca, terapia ifosfamidem, urotoksyczność, zespół Fanconiego, ziarnica złośliwa
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Holoxan 1 g

Ifosfamid, będący prolekiem z grupy alkilujących cytostatyków (kod ATC: L01AA06), wymaga metabolicznej aktywacji w wątrobie do 4-hydroksy-ifosfamidu, który ulega tautomerii do aldoifosfamidu. Ten z kolei rozpada się do akroleiny (odpowiedzialnej za urotoksyczność) oraz iperytu izofosfamidu – głównego metabolitu alkilującego DNA nowotworowego. Mechanizm działania polega na alkilacji mostków fosfodiestrowych DNA, prowadząc do ich rozpadu i powstawania wiązań krzyżowych między nićmi DNA, co skutkuje opóźnieniem fazy G2 cyklu komórkowego. Mimo strukturalnego podobieństwa do cyklofosfamidu, ifosfamid wykazuje unikalny profil farmakodynamiczny i skuteczność w nowotworach opornych na cyklofosfamid, choć istnieje ryzyko oporności krzyżowej z innymi lekami alkilującymi.
W populacji pediatrycznej ifosfamid stosowany jest w dawkach od 0,8 do 3 g/m²/dobę przez 2-5 dni, z całkowitą dawką cyklu 4-12 g/m², podawany dożylnie w infuzjach trwających 30 minut do 2 godzin. W celu zapobiegania urotoksyczności stosuje się mesnę w dawce 80-120% dawki ifosfamidu, z bolusem 20% na początku i kontynuacją infuzji przez 12-48 godzin po zakończeniu podawania ifosfamidu. Konieczne jest intensywne nawodnienie (≥3000 ml/m²/dobę) oraz monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u dzieci ≤5 lat, ze względu na ryzyko nefrotoksyczności i zespołu Fanconiego. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność ifosfamidu w leczeniu mięsaka Ewinga i innych nowotworów pediatrycznych, choć dane z randomizowanych badań są ograniczone, co wskazuje na potrzebę dalszych badań nad bezpieczeństwem i efektywnością terapii.
4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, aktywacja metaboliczna, aldoifosfamid, chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy, cyklofosfamid, dysfagia, działanie nefrotoksyczne, działanie urotoksyczne, enzymy mikrosomalne wątroby, guz Wilmsa, hipofosfatemia, ifosfamid, iperyt azotowy, iperyt izofosfamidu, kostniakomięsak, krzywica, lek cytostatyczny, mesna, mięsak Ewinga, mięsak tkanek miękkich, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, nefrotoksyczność, nerwiak zarodkowy, neuroblastoma, nowotwór zarodkowy, nowotwór złośliwy OUN, oporność krzyżowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, substancja alkilująca, szpik kostny, wiązania krzyżowe DNA, zaburzenie kanalików nerkowych, zespół Fanconiego, ziarnica złośliwa
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Holoxan 1 g

Ifosfamid, podawany dożylnie, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i dystrybucją do tkanek, w tym do mózgu, z objętością dystrybucji wynoszącą 0,5-0,8 l/kg oraz wiązaniem z białkami osocza na poziomie około 20%. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi 4-7 godzin. Lek przenika przez barierę krew-mózg w formie niezmienionej, co potwierdzono zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych. Metabolizm ifosfamidu odbywa się głównie w wątrobie, gdzie CYP3A4 katalizuje hydroksylację do aktywnego 4-hydroksy-ifosfamidu, a CYP2B6 odpowiada za dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych (25-60% dawki). Istotna jest znaczna zmienność osobnicza metabolizmu, co wpływa na indywidualizację dawkowania. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, z klirensem nerkowym 6-22 ml/min; po dawce frakcjonowanej 1,6-2,4 g/m²/dobę wydalane jest 57% dawki (w tym 15% niezmienionego leku), natomiast po dużej dawce pojedynczej 3,8-5 g/m² – 80% dawki (53% niezmienionego ifosfamidu).
4-hydroksy-ifosfamid, ADME, akroleina, aktywacja metaboliczna, aldoifosfamid, bariera krew-mózg, bariera łożyskowa, biotransformacja, chemioterapia przeciwnowotworowa, cyklofosfamid, CYP 2B6, CYP 3A4, cytochrom P450, dealkilacja, dystrybucja leku, hydroksylacja, ifosfamid, iperyt izofosfamidu, karboksyifosfamid, klirens nerkowy, metabolit alkilujący, metabolizm leku, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, objętość dystrybucji, okres połowicznej eliminacji, płyn mózgowo-rdzeniowy, teratogenność, wchłanianie, wiązanie z białkami osocza, wydalanie leku, zmienność osobnicza
Leksykon substancji czynnych
Ifosfamid – Właściwości farmakodynamiczne

Ifosfamid, cytostatyczny lek alkilujący z grupy ATC L01AA06, jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu, wymagającym aktywacji metabolicznej w wątrobie do 4-hydroksy-ifosfamidu i aldoifosfamidu, które następnie ulegają rozpadowi do akroleiny i iperytu izofosfamidu – metabolitu odpowiedzialnego za efekt alkilujący i cytotoksyczny poprzez uszkodzenie mostków fosfodiestrowych DNA oraz indukcję wiązań krzyżowych. Działanie ifosfamidu nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale zależy od jego przebiegu. Urotoksyczność leku wiąże się z metabolitem akroleiną, co wymaga profilaktyki z zastosowaniem mesny (80-120% dawki ifosfamidu) oraz intensywnego nawodnienia (≥3000 ml/m²/dobę) w trakcie i po terapii. Typowe dawki u dzieci i młodzieży wynoszą 0,8-3 g/m²/dobę przez 2-5 dni, z całkowitą dawką cyklu 4-12 g/m², podawane dożylnie w infuzjach trwających 30-120 minut. Szczególną ostrożność należy zachować u dzieci ≤5 lat ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności, w tym zespołu Fanconiego i uszkodzenia kanalików nerkowych prowadzącego do hipofosfatemii i krzywicy.
4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, aktywacja metaboliczna, aldoifosfamid, chłoniak nieziarniczy, cykl komórkowy, cyklofosfamid, enzymy mikrosomalne wątroby, guz neuroektodermalny, guz Wilmsa, hipofosfatemia, iperyt azotowy, iperyt izofosfamidu, kostniakomięsak, krzywica, lek cytostatyczny, mesna, metabolit alkilujący, mięsak Ewinga, mięsak kości, mięsak tkanek miękkich, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, nefrotoksyczność, nerwiak zarodkowy, nowotwór zarodkowy, nowotwór złośliwy OUN, onkologia dziecięca, oporność krzyżowa, ostra białaczka limfoblastyczna, substancja alkilująca, urotoksyczność, wiązanie krzyżowe, zespół Fanconiego, ziarnica złośliwa
Leksykon substancji czynnych
Ifosfamid – Właściwości farmakokinetyczne

Ifosfamid, podawany dożylnie, wykazuje liniową farmakokinetykę z objętością dystrybucji 0,5-0,8 l/kg oraz okresem półtrwania 4-7 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 20% i przenika przez barierę krew-mózg, co ma znaczenie dla działań niepożądanych i efektów terapeutycznych. Metabolizm ifosfamidu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie CYP3A4 katalizuje powstanie aktywnego 4-hydroksy-ifosfamidu, a CYP2B6 odpowiada za inaktywację przez dealkilację. Metabolity, w tym cytotoksyczny iperyt izofosfamidu, są kluczowe dla działania przeciwnowotworowego. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, z klirensem nerkowym 6-22 ml/min; w zależności od schematu dawkowania, 57-80% dawki jest wydalane w ciągu 72 godzin, przy czym ilość niezmienionego leku w moczu waha się od 15% (dawka frakcjonowana 1,6-2,4 g/m²/dobę) do 53% (duża dawka pojedyncza 3,8-5 g/m²).
4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, aldoifosfamid, bariera krew-mózg, biotransformacja, cyklofosfamid, CYP 2B6, CYP 3A4, dystrybucja tkankowa, działanie cytotoksyczne, działanie przeciwnowotworowe, ifosfamid, iperyt izofosfamidu, karboksyifosfamid, klirens nerkowy, liniowa zależność farmakokinetyczna, łożysko, mleko matki, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, objętość dystrybucji, okres półtrwania, ośrodkowy układ nerwowy, płyn mózgowo-rdzeniowy, redukcja dawki, spowolnienie metabolizmu, teratogenność, wiązanie z białkami osocza, zmienność osobnicza
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Holoxan 2 g

Ifosfamid, zawarty w preparacie Holoxan (2 g proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań), charakteryzuje się liniową farmakokinetyką z szybkim przenikaniem do tkanek, w tym do OUN, z objętością dystrybucji 0,5-0,8 l/kg i okresem półtrwania 4-7 godzin. Lek wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza (~20%) oraz zdolność przenikania przez barierę krew-mózg w formie niezmienionej. Metabolizm ifosfamidu zachodzi głównie w wątrobie, z udziałem izoenzymów CYP3A4 (hydroksylacja do 4-hydroksy-ifosfamidu) oraz CYP2B6 (dealkilacja), prowadząc do powstania aktywnych i nieaktywnych metabolitów. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki, z wydalaniem 57% dawki po frakcjonowanym podaniu (1,6-2,4 g/m²/dobę przez 3 dni) oraz 80% po dużej dawce pojedynczej (3,8-5 g/m²), przy czym ilość leku wydalana w postaci niezmienionej wynosi odpowiednio 15% i 53%. Klirens nerkowy mieści się w zakresie 6-22 ml/min.
4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, aldoifosfamid, bariera krew-mózg, bariera łożyskowa, cyklofosfamid, cytochrom P450, ifosfamid, iperyt izofosfamidu, izoenzym CYP 3A4, karboksyifosfamid, klirens nerkowy, liniowa zależność, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, objętość dystrybucji, okres półtrwania, ośrodkowy układ nerwowy, płyn mózgowo-rdzeniowy, podanie dożylne, profil farmakokinetyczny, przemiana metaboliczna, wiązanie z białkami osocza, zmienność osobnicza
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Uromitexan 100 mg/ml

Mesna, będąca substancją czynną Uromitexanu, jest środkiem odtruwającym stosowanym w profilaktyce toksyczności układu moczowego wywołanej przez oksazafosforyny, takie jak ifosfamid i cyklofosfamid. Chemicznie mesna (C₂H₅NaO₃S₂, masa cząsteczkowa 164,18) ulega szybkiemu utlenieniu do dwusiarczku mesny (dimesny), który jest wydalany przez nerki. W nerkach dimesna redukowana jest do wolnej formy tiolowej, która reaguje z urotoksycznymi metabolitami oksazafosforyn, takimi jak akroleina oraz 4-hydroksy-ifosfamid i 4-hydroksy-cyklofosfamid, prowadząc do ich detoksykacji. Proces ten obejmuje tworzenie 4-sulfoetylotio-metabolitu oraz neutralizację podwójnych wiązań akroleiny, co skutecznie zapobiega uszkodzeniom dróg moczowych i pęcherza moczowego.
4-hydroksy-cyklofosfamid, 4-hydroksy-ifosfamid, akroleina, detoksykacja, detoksykacja metabolitów, dwusiarczek mesny, działanie farmakodynamiczne, działanie urotoksyczne, heteroprzeszczep, lek cytostatyczny, niska toksyczność, podanie dootrzewnowe, schemat wielodawkowy, skuteczność przeciwnowotworowa, środek odtruwający, toksyczność układu moczowego, związek tiolowy