Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sitagliptyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stanowią istotny element oceny potencjalnego ryzyka stosowania substancji leczniczych u ludzi. W przypadku sitagliptyny, przeprowadzono szereg badań toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły kompleksowych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Badania skojarzonego stosowania sitagliptyny i metforminy

W przypadku preparatów skojarzonych zawierających sitagliptynę i metforminę nie przeprowadzono specyficznych badań toksykologicznych dla gotowego produktu leczniczego. Dostępne są jednak dane z 16-tygodniowych badań, w których psy były leczone albo wyłącznie metforminą, albo metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną.²

Wyniki tych badań wskazują, że nie obserwowano dodatkowego działania toksycznego przy stosowaniu terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią. W badaniach tych określono poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działania) dla sitagliptyny i metforminy. Dla sitagliptyny NOEL występował przy narażeniu około 6-krotnie przekraczającym poziom narażenia człowieka, a dla metforminy przy narażeniu około 2,5-krotnie wyższym od ekspozycji u ludzi.³

Toksyczność narządowa sitagliptyny

Badania toksykologiczne przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że sitagliptyna może wywierać toksyczne działanie na wątrobę i nerki, jednak dopiero przy znacząco podwyższonych dawkach. Efekty toksyczne obserwowano przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji występujący u ludzi, natomiast przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie stwierdzono żadnych niekorzystnych efektów.⁴

U szczurów narażonych na sitagliptynę w dawkach przekraczających 67-krotnie poziom ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. W badaniach trwających 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁵

Objawy neurotoksyczne u psów

W badaniach na psach obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi. Zaobserwowane objawy obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

⁶

Powyższe objawy wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u ludzi. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono żadnego niekorzystnego wpływu na badane parametry.⁷

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny, co oznacza, że substancja nie wykazuje działania mutagennego ani nie powoduje uszkodzeń DNA. W kontekście potencjalnego działania rakotwórczego stwierdzono, że sitagliptyna nie wykazywała takiego działania u myszy.⁸

U szczurów zaobserwowano natomiast zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym sitagliptyny a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.⁹

Należy podkreślić, że ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że sitagliptyna nie ma niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu przed i podczas okresu krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wykazywała żadnych działań niepożądanych.¹¹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (manifestujące się jako brak, niedorozwój i falistość żeber), ale tylko przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹²

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹³

Warto odnotować, że sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, gdzie współczynnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹⁴

Dane przedkliniczne dla metforminy

W przypadku metforminy, która jest często stosowana w preparatach skojarzonych z sitagliptyną, dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.¹⁵

Interpretacja danych bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena danych przedklinicznych dla sitagliptyny wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy poziomach narażenia wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co daje szeroki margines bezpieczeństwa. Zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sitagliptyna wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych.¹⁶

Kluczowe obserwacje, takie jak działanie hepatotoksyczne, nefrotoksyczne czy potencjalny wpływ na rozrodczość, występują przy dawkach znacznie przekraczających przewidywane dawki terapeutyczne, co stwarza szeroki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym. Brak genotoksyczności oraz brak istotnego potencjału rakotwórczego u myszy, a także wtórny charakter zmian nowotworowych u szczurów (związany z przewlekłą hepatotoksycznością), dodatkowo potwierdzają bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny.¹⁷