Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptyna

Właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny – wprowadzenie

Sitagliptyna jest selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Badania biorównoważności wykazały, że stosowanie preparatów złożonych zawierających sitagliptynę i metforminę jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu obu substancji w postaci oddzielnych tabletek. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych sitagliptyny z uwzględnieniem poszczególnych procesów ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja).¹²

Wchłanianie sitagliptyny

Sitagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, stężenie w osoczu osiąga wartości maksymalne (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM.³

Biodostępność bezwzględna sitagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji. Istotny jest fakt, że przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany niezależnie od posiłków.⁴

Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sitagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż zależny od dawki.⁵

Dystrybucja sitagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Tak duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek.⁶

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest stopień wiązania z białkami osocza. W przypadku sitagliptyny frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest stosunkowo niewielka i wynosi jedynie 38%. Niska wartość tego parametru może mieć znaczenie dla interakcji lekowych związanych z wypieraniem z wiązań białkowych.⁷

Metabolizm sitagliptyny

Sitagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, co jest korzystne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych. Substancja ta jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a jej metabolizm odgrywa jedynie drugorzędne znaczenie. Około 79% podanej dawki sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁸

W badaniach z zastosowaniem znakowanej izotopowo sitagliptyny ([¹⁴C]sitagliptyny) stwierdzono, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁹

Badania in vitro wskazują, że w ograniczony metabolizm sitagliptyny zaangażowane są głównie enzymy cytochromu P450. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.¹⁰

Istotne z perspektywy bezpieczeństwa farmakoterapii jest to, że sitagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec kluczowych izoenzymów cytochromu P450, takich jak: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.¹¹

Eliminacja sitagliptyny

Eliminacja sitagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [¹⁴C]sitagliptyny osobom zdrowym, niemal cała podana dawka radioaktywna (około 100%) była eliminowana z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania.¹²

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sitagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Ze względu na ten okres półtrwania, sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.¹³

Klirens nerkowy sitagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min, co przewyższa wartość przesączania kłębkowego i wskazuje na udział aktywnego wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji leku.¹⁴

Udział transporterów w eliminacji sitagliptyny

W procesie eliminacji sitagliptyny przez nerki uczestniczą specyficzne transportery błonowe. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, choć znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało w pełni ustalone.¹⁵

Ponadto, sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w jej eliminacji przez nerki. Warto odnotować, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny, co sugeruje alternatywne drogi eliminacji.¹⁶

Istotne jest również to, że sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁷

W badaniach in vitro wykazano, że sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (wartość IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do stężenia 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sitagliptyna ma jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być ona słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁸

Farmakokinetyka sitagliptyny w szczególnych populacjach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny wykazuje ogólnie podobne parametry.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Z uwagi na istotną rolę nerek w eliminacji sitagliptyny, zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na jej farmakokinetykę. Przeprowadzone badania wykazały, że u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zwiększenia ekspozycji na sitagliptynę.²⁰

W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone:<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do 21

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 22

W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (GFR ≥45 do <90 ml/min) zwiększenie ekspozycji na sitagliptynę nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowywania dawki leku.

Warto zauważyć, że sitagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4 godziny po podaniu dawki.²³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie wymagają dostosowywania dawki sitagliptyny. Wynika to z faktu, że metabolizm wątrobowy odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sitagliptyny, a główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki.²⁴

Nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na jej farmakokinetykę.^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>25}

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu było nieznacznie wyższe (o około 19%) w porównaniu do osób młodszych. Jednak ta różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowywania dawki ze względu na wiek.²⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sitagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Wykazano, że przy dawce 100 mg wartość AUC sitagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁷

Obecnie brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sitagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 28

Inne czynniki demograficzne

Na podstawie przeprowadzonych analiz farmakokinetycznych stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te parametry.²⁹

<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30³¹³²³³<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do 34