Właściwości farmakodynamiczne
Sitagliptyna

Mechanizm działania sitagliptyny

Sitagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 stanowią grupę substancji o działaniu wzmacniającym efekt inkretyn. Mechanizm działania sitagliptyny polega na hamowaniu enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch głównych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP) w osoczu krwi.¹

Rola inkretyn w kontroli glikemii

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Ich funkcja w organizmie jest ściśle zależna od aktualnego stężenia glukozy we krwi:²

• Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki.
• GLP-1 obniża również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie.
• Kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu.

³

Ten zależny od glukozy mechanizm działania jest wyjątkowo korzystny w terapii cukrzycy, ponieważ w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika, sitagliptyna nie powoduje zwiększenia wydzielania insuliny, gdy stężenie glukozy jest niskie, co zmniejsza ryzyko hipoglikemii.⁴

Selektywność hamowania DPP-4

Sitagliptyna wykazuje wysoką selektywność wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Ta wysoka selektywność jest istotną cechą zapewniającą bezpieczny profil farmakologiczny leku.⁵

Warto podkreślić, że sitagliptyna ma odmienną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż inne grupy leków przeciwcukrzycowych, takie jak:⁶

• analogi GLP-1
• insulina
• pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy
• biguanidy
• agoniści aktywowanych przez proliferatory peroksysomów receptorów gamma (PPARγ)
• inhibitory alfa-glukozydazy
• analogi amyliny

⁷

Efekty farmakodynamiczne sitagliptyny

Wpływ na stężenie hormonów inkretynowych

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że sitagliptyna istotnie zwiększa stężenie aktywnej postaci GLP-1 w osoczu. Interesujące są wyniki badań oceniających łączne podawanie sitagliptyny z metforminą. W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych osób zaobserwowano, że:⁸

• Sama sitagliptyna zwiększała stężenie aktywnej postaci GLP-1
• Sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1
• Jednoczesne podawanie obu substancji wywierało addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1
• Sitagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, podczas gdy metformina nie wykazywała takiego działania

⁹

Wpływ na gospodarkę węglowodanową

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów inkretynowych, sitagliptyna wpływa na metabolizm glukozy na wielu poziomach:¹⁰

• Zwiększa uwalnianie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy
• Zmniejsza stężenie glukagonu także w sposób zależny od stężenia glukozy
• Prowadzi do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c)
• Obniża stężenie glukozy na czczo i po posiłku

¹¹

Obserwacje kliniczne wskazują, że obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo po zastosowaniu sitagliptyny następuje stosunkowo szybko – już po upływie 3 tygodni od rozpoczęcia terapii.¹²

Wpływ na funkcje komórek beta trzustki

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego sitagliptyny jest jej korzystny wpływ na funkcję komórek beta trzustki. W badaniach klinicznych zaobserwowano:¹³

• Poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta
• Poprawę wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β
• Korzystne zmiany stosunku stężeń proinsuliny do insuliny
• Zwiększenie reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek

¹⁴

W badaniach na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie inhibitorami DPP-4, takimi jak sitagliptyna, powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach.¹⁵

Skuteczność kliniczna sitagliptyny

Sitagliptyna w monoterapii

W badaniach klinicznych wykazano, że monoterapia sitagliptyną skutecznie poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Efekty terapeutyczne obejmują:¹⁶

• Istotne obniżenie stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c)
• Obniżenie stężenia glukozy na czczo
• Obniżenie stężenia glukozy poposiłkowej
• Brak przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym
• Częstość hipoglikemii podobna do placebo

¹⁷

Sitagliptyna w leczeniu skojarzonym

Skuteczność kliniczna sitagliptyny została potwierdzona również w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Poniżej przedstawiono wyniki najważniejszych badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej.¹⁸

Sitagliptyna z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Wyniki wykazały:¹⁹

• Istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo
• Brak istotnych zmian masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym
• Częstość hipoglikemii podobną do placebo

²⁰

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym oceniającym leczenie początkowe, stosowanie sitagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wykazało:²¹

• Istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków
• Zmniejszenie masy ciała porównywalne do grupy leczonej samą metforminą lub otrzymującej placebo
• Brak zmian masy ciała u pacjentów leczonych jedynie sitagliptyną
• Zbliżoną częstość występowania hipoglikemii we wszystkich grupach leczonych

²²

Sitagliptyna + metformina + pochodna sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Wyniki wykazały:²³

• Istotną poprawę parametrów glikemii
• Umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo

²⁴

Sitagliptyna + metformina + agonista receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Zaobserwowano:²⁵

• Istotną poprawę parametrów glikemii po dodaniu sitagliptyny
• Zbliżoną zmianę masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego u pacjentów leczonych sitagliptyną i przyjmujących placebo
• Zbliżoną częstość występowania hipoglikemii w obu grupach

²⁶

Sitagliptyna + metformina + insulina

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). Z analizy danych 73% pacjentów przyjmujących metforminę wynika, że:²⁷

• Dodanie sitagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii
• Nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym w żadnej z grup

²⁸

Skuteczność sitagliptyny w kontekscie innych grup leków

W trwającym 52 tygodnie badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania jako leku dodatkowego sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca, wykazano:²⁹

• Podobne działanie sitagliptyny do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym -0,7% w tygodniu 52, przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym w obu grupach około 7,5%)
• Znaczące różnice w profilu bezpieczeństwa – częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sitagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%)
• Istotne różnice w wpływie na masę ciała – u pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg)
• Korzystniejszy stosunek proinsuliny do insuliny w przypadku sitagliptyny – wskaźnik ten, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był lepszy u pacjentów leczonych sitagliptyną niż u pacjentów leczonych glipizydem

³⁰

³¹

Efekt oszczędzania insuliny

W 24-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy. Wyniki wykazały, że:³²

• W grupie pacjentów przyjmujących metforminę, dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sitagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę
• Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sitagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29])
• Częstość występowania hipoglikemii była niższa w grupie leczonej sitagliptyną, metforminą i insuliną (24,9%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, metforminę i insulinę (37,8%)
• Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%)
• Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii

³³

Bezpieczeństwo i tolerancja sitagliptyny

Profil bezpieczeństwa sitagliptyny jest korzystny, o czym świadczą wyniki licznych badań klinicznych. Do najważniejszych obserwacji w tym zakresie należą:³⁴

• Niska częstość hipoglikemii, porównywalna z placebo w monoterapii i większości schematów leczenia skojarzonego
• Neutralny wpływ na masę ciała lub niewielka utrata masy ciała w wielu badaniach klinicznych
• Korzystny profil działań niepożądanych w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika)
• Mechanizm działania zależny od glukozy, minimalizujący ryzyko hipoglikemii

³⁵

Szczególnie ważne są wyniki badania TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), które wykazały, że sitagliptyna stosowana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powoduje zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.³⁶