Interakcje
Sitagliptyna

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Sytagliptyna jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Profil interakcji sytagliptyny z innymi lekami jest istotny z klinicznego punktu widzenia, ponieważ chorzy na cukrzycę często stosują farmakoterapię wielolekową. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji sytagliptyny z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami.¹

Podstawowe dane o metabolizmie i eliminacji sytagliptyny

Znajomość procesów metabolicznych i transportowych, jakim podlega sytagliptyna, jest kluczowa dla zrozumienia potencjalnych interakcji lekowych. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. Jednakże u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD).²

Dodatkowo, badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie.³

Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4

Ze względu na udział CYP3A4 w metabolizmie sytagliptyny, silnie działające inhibitory tego enzymu (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą potencjalnie zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.⁴

Interakcje z cyklosporyną

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano jednak za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.⁵

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcja z digoksyną

Sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. Podczas 10-dniowego stosowania digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Takie zmiany nie wymagają dostosowania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny zaleca się monitorowanie pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.⁶

Brak istotnych interakcji z substratami CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być natomiast słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.⁷

Interakcje związane z metforminą w produktach skojarzonych

W przypadku stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą (produkty takie jak Sitagliptin + Metformin hydrochloride), należy zwrócić uwagę również na potencjalne interakcje związane z metforminą, szczególnie te, które mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej.

Interakcje ze środkami kontrastowymi zawierającymi jod

Stosowanie produktu zawierającego sytagliptynę z metforminą musi być przerwane przed badaniem obrazowym wymagającym podania jodowych środków kontrastowych lub podczas takiego badania. Nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.⁸

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność nerek

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą. Do leków tych należą: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.⁹

Interakcje z inhibitorami transporterów nerkowych

Jednoczesne stosowanie leków, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [OCT2] / transportera usuwania wielu leków i toksyn [MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.¹⁰

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.¹¹

Leki o działaniu hipoglikemicznym

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia inhibitorem ACE i podczas jego odstawiania.¹²

Interakcje substancji z alkoholem

Interakcje sytagliptyny z alkoholem są szczególnie istotne w przypadku produktów skojarzonych zawierających metforminę. Spożywanie alkoholu podczas stosowania metforminy wiąże się z poważnymi zagrożeniami dla zdrowia.

Ryzyko kwasicy mleczanowej

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Kwasica mleczanowa jest rzadkim, lecz poważnym powikłaniem metabolicznym, które może wystąpić z powodu kumulacji metforminy. Współistnienie spożycia alkoholu z przyjmowaniem metforminy istotnie zwiększa to ryzyko.¹³

Przeciwwskazania i zalecenia

Ze względu na podwyższone ryzyko kwasicy mleczanowej, jednoczesne stosowanie sytagliptyny w produktach skojarzonych z metforminą i alkoholu jest niezalecane. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności unikania lub znacznego ograniczenia spożycia alkoholu podczas leczenia lekami zawierającymi metforminę.¹⁴

Należy szczególnie podkreślić, że ryzyko to wzrasta w przypadku pacjentów niedożywionych, głodzonych lub z zaburzoną funkcją wątroby, ponieważ w tych stanach metabolizm zarówno alkoholu, jak i metforminy jest upośledzony, co prowadzi do kumulacji kwasu mlekowego w organizmie.

Kluczowe zasady postępowania w przypadku interakcji sytagliptyny

Podsumowując, pomimo że profil interakcji sytagliptyny jest relatywnie korzystny, należy uwzględnić następujące wytyczne:

• Unikać jednoczesnego stosowania alkoholu z sytagliptyną w produktach skojarzonych z metforminą¹⁵
• Przerwać stosowanie sytagliptyny z metforminą przed badaniami z użyciem jodowych środków kontrastowych i przez co najmniej 48 godzin po badaniu¹⁶
• Monitorować czynność nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą na nią niekorzystnie wpływać (NLPZ, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, diuretyki)¹⁷
• Rozważyć ścisłe monitorowanie glikemii przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów transporterów nerkowych (OCT2/MATE)¹⁸
• Monitorować glikemię przy jednoczesnym stosowaniu leków o działaniu hiperglikemicznym (glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych, diuretyki)¹⁹
• Monitorować pacjentów z ryzykiem zatrucia digoksyną przy jednoczesnym stosowaniu digoksyny i sytagliptyny²⁰