Właściwości farmakokinetyczne
Leuprorelina

Właściwości farmakokinetyczne leuproreliny

Leuprorelina, substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz innych wskazań, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej i schematu dawkowania, ale zachowują pewne wspólne cechy. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki substancji z uwzględnieniem kluczowych procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Wchłanianie

Charakterystyka wchłaniania leuproreliny jest zależna od postaci farmaceutycznej i systemu dostarczania leku. W przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu, substancja jest uwalniana w sposób ciągły przez określony czas, zapewniając utrzymanie terapeutycznych stężeń leku w surowicy.¹

Po podaniu produktu Eligard 22,5 mg pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, średnie stężenie leuproreliny w surowicy po pierwszym podaniu osiąga wartość 127 ng/ml po 4,6 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Następnie po początkowym zwiększeniu stężenia po każdym ze wstrzyknięć (faza plateau osiągana po upływie 3-84 dni), stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione na poziomie 0,2-2 ng/ml.²

W przypadku preparatu Eligard 45 mg, średnie stężenie leuproreliny w surowicy po pierwszym podaniu osiąga wartość 82 ng/ml po 4,4 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Po początkowym zwiększeniu stężenia po każdym wstrzyknięciu, faza plateau jest osiągana po upływie 3-168 dni, a stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione (0,2-2 ng/ml).³

Przy zastosowaniu implantu Leuprostin, octan leuproreliny uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru (składającego się z kwasu glikolowego i kwasu mlekowego w stosunku 1:1) przez 1 miesiąc. Stężenie w surowicy mierzone w ciągu 1 godziny wynosi 676 pg/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez ponad 1 miesiąc. Po dwóch wstrzyknięciach implantu Leuprostin 3,6 mg, wykonanych w odstępie 28 dni, oznaczalne stężenie leuproreliny stwierdzane jest do 67 dni po pierwszym wstrzyknięciu.⁴

W przypadku implantu Librexa (11,25 mg), octan leuproreliny uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru przez okres 3 miesięcy. Po 3 dniach zmierzone poziomy w osoczu wynosiły 2,39 ± 1,15 ng/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez cały okres stosowania produktu. Względna biodostępność po 84 dniach obliczona na podstawie porównania z AUC po dożylnym podaniu 1 mg octanu leuproreliny, dla produktu leczniczego Librexa wynosi 84,6%.⁵

Po podaniu domięśniowym produktu Lutrate Depot w odstępie 3 miesięcy (dwie dawki po 22,5 mg), stężenie maksymalne leuproreliny octanu w osoczu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (n=30) było podobne w każdym z dwóch cykli leczenia. Po pierwszym wstrzyknięciu (dni 0-84) stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 46,79 ± 18,008 ng/ml. Średni czas wystąpienia Cmax (tmax) wynosił 0,07 dnia, co odpowiada 1,68 h (przedział 1,008 do 4,008 h).⁶

Ważnym aspektem farmakokinetyki leuproreliny jest brak dowodów na kumulowanie się leku po wielokrotnym podaniu, co potwierdzono w badaniach wszystkich preparatów zawierających tę substancję.^{7 8}

Dystrybucja

Dystrybucja leuproreliny w organizmie jest stosunkowo dobrze scharakteryzowana, głównie na podstawie badań po dożylnym podaniu substancji zdrowym ochotnikom. Po podaniu octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, w szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym, jej średnia objętość dystrybucji po osiągnięciu stałego stężenia w osoczu wynosiła 27 litrów.^{9 10 11}

W przypadku leku Leuprostin, objętość dystrybucji leuproreliny u mężczyzn została określona na 36 litrów, co stanowi nieco wyższą wartość niż w pozostałych badaniach.¹² Podobną objętość dystrybucji (36 litrów) odnotowano również dla produktu Librexa.¹³

Wiązanie leuproreliny z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%, co jest istotne dla zrozumienia jej biodostępności i interakcji z innymi lekami.^{14 15 16}

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm leuproreliny nie został dokładnie zbadany dla większości preparatów. Jednak dostępne dane wskazują na pewne ogólne wzorce eliminacji tej substancji z organizmu.

Po szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 1 mg octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wyniosła 8,34 l/godz., a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji określono na około 3 godziny na podstawie oceny w modelu dwukompartmentowym.^{17 18}

W przypadku preparatu Lutrate Depot, średni klirens układowy u zdrowych ochotników płci męskiej wynosił 7,6 l/h, co jest zbliżone do wartości obserwowanych w innych badaniach. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił ok. 3 h (model dwukompartmentowy).¹⁹

Dla produktu Leuprostin całkowity klirens określono na 139,6 ml/min, co odpowiada około 8,4 l/h i jest zgodne z danymi dla innych preparatów leuproreliny.²⁰ Podobną wartość klirensu odnotowano również dla produktu Librexa (139,6 ml/min).²¹

Przypuszczalnie leuprorelina jest metabolizowana do mniejszych, nieczynnych peptydów, które mogą być wydalane lub ulegać dalszemu rozpadowi. W badaniu z użyciem octanu leuproreliny u 3 pacjentów, z moczem w postaci niezmienionej oraz jako metabolit M-I wydalone zostało mniej niż 5% podanej dawki.²²

Parametry farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W niektórych przypadkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzano większe stężenia leuproreliny. Wydaje się jednak, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²³

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby stężenia leuproreliny były na podobnym poziomie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek i (lub) wątroby. Jednakże u niektórych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek obserwowano większe stężenia leuproreliny w surowicy, choć wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenia leuproreliny były mniejsze w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jednak, podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, nie wydaje się to mieć istotnego znaczenia klinicznego.²⁵

Dla większości preparatów leuproreliny nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących metabolizmu ustrojowego substancji ani jej wydalania.^{26 27 28}

Porównanie parametrów farmakokinetycznych

^{29
30
31
32
33}

* Wartość w ng/ml dla Leuprostin podana jest w pg/ml (0,676 ng/ml = 676 pg/ml)

Wpływ formy farmaceutycznej na parametry farmakokinetyczne

Forma farmaceutyczna i skład polimeru wykorzystywanego do kontrolowanego uwalniania leuproreliny mają istotny wpływ na profil farmakokinetyczny substancji. W systemach o przedłużonym uwalnianiu, takich jak implanty lub mikrocząstki, leuprorelina jest uwalniana stopniowo, co umożliwia utrzymanie terapeutycznego stężenia przez dłuższy czas.^{34 35}

W przypadku implantu Leuprostin oraz Librexa, polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwy chirurgiczne, co zapewnia biozgodność i stopniową degradację nośnika leku w organizmie.^{36 37}

Wielokrotne podanie leuproreliny powoduje utrzymujące się zmniejszenie stężenia testosteronu do poziomu kastracji, przy czym nie obserwuje się przejściowego zwiększenia stężenia testosteronu po pierwszym podaniu, co jest istotnym aspektem terapeutycznym.³⁸