Właściwości farmakodynamiczne
Leuprorelina

Wprowadzenie do leuproreliny

Leuprorelina (octan leuproreliny) jest syntetycznym nonapeptydem, analogiem naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Substancja ta ma znaczenie kliniczne głównie w leczeniu hormonozależnych nowotworów, szczególnie raka gruczołu krokowego. W przeciwieństwie do fizjologicznego GnRH, który jest uwalniany z podwzgórza w sposób pulsacyjny, leuprorelina podawana w sposób ciągły blokuje receptory GnRH w przysadce mózgowej, prowadząc po początkowej stymulacji do ich niewrażliwości (tzw. „down-regulation”).¹²

Mechanizm działania leuproreliny

Leuprorelina działa poprzez wiązanie się z receptorami GnRH w przysadce mózgowej. Jej działanie farmakodynamiczne polega na początkowym zwiększeniu stężenia luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH) we krwi, co prowadzi do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych – testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn.³⁴

Jednakże przy ciągłym, niepulsacyjnym podawaniu leuproreliny, dochodzi do zmniejszenia wrażliwości kompleksu receptorowego GnRH i/lub zmniejszenia liczby receptorów w przednim płacie przysadki mózgowej. Po kilku tygodniach leczenia maleje wydzielanie LH i FSH, co prowadzi do zahamowania steroidogenezy w jądrach.⁵⁶

Efekty hormonalne leuproreliny

W wyniku tego mechanizmu, po początkowym krótkotrwałym wzroście stężenia testosteronu, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny prowadzi do zmniejszenia stężenia testosteronu do poziomu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). Stężenie testosteronu zwykle zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego w ciągu trzech do pięciu tygodni od rozpoczęcia leczenia.⁷⁸

Stężenie testosteronu po sześciu miesiącach leczenia wynosi średnio 10,1-10,4 ng/dl i jest porównywalne do stężenia po obustronnej orchidektomii. W badaniach długoterminowych wykazano, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i prawdopodobnie nigdy się nie zwiększa.⁹¹⁰

Efekty terapeutyczne

Zmniejszenie stężenia testosteronu wpływa na zahamowanie wzrostu nowotworowej tkanki gruczołu krokowego, która fizjologicznie stymulowana jest przez dihydrotestosteron (DHT), wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego.¹¹¹²

Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie w postaci znacznego zmniejszenia stężenia PSA – nawet do 98% po sześciu miesiącach leczenia.¹³¹⁴

Profile farmakodynamiczne poszczególnych preparatów leuproreliny

Eligard (22,5 mg i 45 mg)

Preparaty Eligard 22,5 mg i 45 mg zawierają odpowiednio 22,5 mg i 45 mg octanu leuproreliny. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów przyjmujących pełną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny po 5 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych, a u przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl.¹⁵

W przypadku produktu Eligard 45 mg, u wszystkich, poza jednym, pacjentów przyjmujących pełną dawkę 45 mg octanu leuproreliny po 4 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych. Podobnie jak w przypadku niższej dawki, u przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl.¹⁶

Lutrate Depot (22,5 mg)

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Lutrate Depot 22,5 mg wykazano, że po pierwszym wstrzyknięciu stężenie testosteronu zwiększyło się gwałtownie w porównaniu do stężenia wyjściowego (4,09 ± 1,79 ng/ml), osiągając drugiego dnia po podaniu stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 6,33 ± 3,40 ng/ml. Następnie stężenie testosteronu zmniejszyło się, osiągając 28. dnia leczenia u 98,8% (159/161) pacjentów wartości typowe dla kastracji medycznej (< 0,5 ng/ml). Co więcej, 77,0% pacjentów spełniło w tym czasie bardziej restrykcyjne kryteria wynoszące ≤0,2 ng/ml.¹⁷

W 168. dniu badania u 99,4% (150/151) pacjentów stężenie testosteronu było mniejsze niż 0,5 ng/ml, przy czym u 90,7% z nich stężenia te wynosiły ≤0,2 ng/ml. Zgodnie z definicją głównego punktu końcowego, poziom kastracyjny utrzymywał się podczas badania u 98,1% (158/161) pacjentów.¹⁸

Zjawiska niepożądane związane z profilem farmakodynamicznym

W badaniach z produktem Lutrate Depot zaobserwowano dwa istotne zjawiska związane z farmakodynamiką leuproreliny:

1. Testosterone escape – przemijające zwiększenie stężenia testosteronu bezpośrednio po kolejnym wstrzyknięciu produktu, które wystąpiło u 6,8% (11/161) pacjentów.
2. Przełom testosteronowy – samoistne zwiększenie stężenia testosteronu w czasie długotrwałego leczenia, które wystąpiło u 6,2% (10/161) pacjentów.¹⁹

Należy podkreślić, że żaden z przypadków przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu obserwowanego w badaniu nie wiązał się ze zwiększeniem stężenia LH, objawami klinicznymi lub zwiększeniem wartości PSA. U żadnego pacjenta z przełomem testosteronowym nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych sugerujących zespół zaostrzenia w postaci zatrzymania moczu, ucisku na rdzeń kręgowy lub bólu kości.²⁰

Skuteczność kliniczna leuproreliny

Leuprorelina w leczeniu skojarzonym z radioterapią

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, w którym wzięło udział 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych), porównano skuteczność radioterapii w połączeniu z krótkotrwałą (6 miesięcy) i długotrwałą (3 lata) supresją androgenową przy użyciu agonistów GnRH (tryptorelina lub goserelina).²¹

Wyniki wykazały, że ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85; p=0,65 dla równoważności), co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-miesięcznej supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową.²²²³

Ogólne przeżycie po 5 latach przy długotrwałym leczeniu i krótkotrwałym leczeniu wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37).²⁴

Leczenie miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy oceniano działanie octanu leuproreliny u 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w stadium T3-T4 lub pT3, N0, M0. U 133 pacjentów stosowano przez 3 lata radioterapię z leczeniem przeciwandrogenowym, a u 130 pacjentów leczenie przeciwandrogenowe samym octanem leuproreliny.²⁵²⁶

Wyniki wykazały, że:

• Przeżycie wolne od progresji w ciągu 5 lat wyniosło 60,9% (64,7%) w terapii skojarzonej w porównaniu z 8,5% (15,4%) w grupie z samą hormonoterapią (p=0,0001; [p=0,0005]).²⁷
• Ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe u pacjentów z grupy poddawanej samej hormonoterapii (95% CI [2,17; 6,49]).²⁸
• Mediana czasu przeżycia bez wznowy klinicznej lub biochemicznej według kryteriów ASTRO wyniosła 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie otrzymującej samo leczenie hormonalne w porównaniu z 2804 dniami (95% CI [2090; -]; p <0,0001) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone.²⁹

³⁰

Zaobserwowano także statystycznie istotne różnice dotyczące progresji lokoregionalnej (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p <0,0001]), czasu do wystąpienia przerzutów odległych (p <0,018) oraz przeżycia wolnego od przerzutów (p=0,018) między grupą otrzymującą leczenie skojarzone i grupą poddawaną samemu leczeniu przeciwandrogenowemu.³¹³²

Leczenie raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego

Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D’Amico et al., JAMA, 2004), które wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii.³³³⁴

W badaniu RTOG 94-08 wykazano przewagę połączenia radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym z zastosowaniem analogów LHRH w porównaniu z samą radioterapią u pacjentów z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego, z umiarkowanym ryzykiem. Spośród pacjentów z umiarkowanym ryzykiem korzystniejsze niż sama radioterapia było połączenie radioterapii i leczenia przeciwandrogenowego z zastosowaniem gosereliny lub octanu leuproreliny.³⁵

Wyniki po 10 latach wykazały, że w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem leczonych kombinacją radioterapii i analogów GnRH w porównaniu do samej radioterapii:

• Przeżycie ogólne wyniosło 61% wobec 54% (HR 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p=0,03]).
• Umieralność z powodu raka wyniosła 3% wobec 10% (HR 2,49, 95% CI [1,50-4,11; p=0,004]).
• Progresja biochemiczna wyniosła 28% wobec 45% (HR 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p <0,001]).³⁶

³⁷

Optymalny czas trwania leczenia przeciwandrogenowego

Dane kliniczne wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niż radioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa. W wytycznych medycznych zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.³⁸³⁹

Leczenie raka opornego na kastrację

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację wykazano korzyść ze stosowania dodatkowych czynników w połączeniu z agonistami LHRH, takimi jak octan leuproreliny. Do tych czynników należą:

• Inhibitory syntezy androgenów (np. octan abirateronu)
• Antyandrogeny (np. enzalutamid)
• Taksany (np. docetaksel, paklitaksel lub kabazytaksel)
• Środki do radioterapii (np. rad-223)⁴⁰⁴¹

⁴²⁴³