Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Leuprorelina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leuproreliny

Leuprorelina, jako substancja aktywna dostępna w produktach takich jak Eligard, Leuprostin, Librexa i Lutrate Depot, została poddana licznym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Dane niekliniczne pochodzące z badań konwencjonalnych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności potwierdzają brak specjalnego ryzyka dla ludzi.¹

Wpływ na układ rozrodczy

W badaniach nieklinicznych z octanem leuproreliny wykazano u obydwu płci, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z jego właściwości farmakologicznych, wpływ na układ rozrodczy. Stwierdzono, że działanie to jest przemijające i ustępuje po zaprzestaniu leczenia oraz odpowiednim okresie regeneracji.^{2 3}

Badania na dojrzałych płciowo samicach szczurów, którym podskórnie podawano dwa razy na dobę octan leuproreliny w dawce 10 μg przez 14 dni lub 40 μg przez 13 dni wykazały zwiększenie masy narządów rodnych macicy i jajników, podwyższone poziomy hormonów oraz pojawienie się ciałek żółtych po odstawieniu substancji.⁴

Trzy-miesięczne badania na niedojrzałych płciowo szczurach płci żeńskiej i męskiej, którym w sposób ciągły podawano 200 μg/kg masy ciała/dobę lub sporadycznie podawano 0,8 lub 2,4 mg/kg masy ciała/miesiąc nie wykazały nieprawidłowości w zachowaniach reprodukcyjnych zwierząt po zakończeniu leczenia. Generacja F1 nie wykazywała żadnych nieprawidłowości. Zachowania reprodukcyjne generacji F1 nie były badane.⁵

W badaniach klinicznych i farmakologicznych przeprowadzonych na mężczyznach, wykazano, że zahamowanie płodności było w pełni odwracalne do 24 tygodni, po odstawieniu ciągłego przyjmowania octanu leuproreliny.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie wykazano teratogennego działania octanu leuproreliny. U królików obserwowano toksyczne/śmiertelne działanie na zarodek, zgodnie z działaniem farmakologicznym octanu leuproreliny na układ rozrodczy.^{7 8}

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u królików obserwowano zwiększoną umieralność płodów oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Wpływ na umieralność płodów jest spodziewaną konsekwencją działania farmakodynamicznego tej substancji.⁹

Badania na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego. U królików obserwowano działanie embriotoksyczne/embriofoliczne w dawkach większych niż 0,24 μg/kg.¹⁰

Jak należało przypuszczać na podstawie znanych właściwości farmakologicznych produktu leczniczego, badania niekliniczne wykazały jego wpływ na reprodukcję, który był przemijający. W badaniach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, leuproreliny octan nie wykazywał działania teratogennego. U królików obserwowano jednak działanie embriotoksyczne lub letalne.¹¹

Toksyczność ostra i po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności ostrej podawano lek samcom oraz samicom myszy i szczurów, dożylnie, domięśniowo, podskórnie i doustnie. Zgon następował dopiero po podaniu dawek 2 000 mg lub 5 000 mg octanu leuproreliny.¹²

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono na szczurach i psach, którym przez 13 tygodni podawano podskórne lub domięśniowo do 8 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na tydzień i przez 12 miesięcy, podskórnie do 32 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na miesiąc.¹³

Wszystkie zastosowane dawki (najniższa dawka badana wynosiła 0,8 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na miesiąc) związane były z wystąpieniem miejscowych zmian skórnych w miejscu podania i zmianami zanikowymi w narządach rozrodczych. U szczurów zaobserwowano wakuole w komórkach wątroby i komórkach nabłonka kanalików nerkowych przy wszystkich poziomach dawek. Zmiany narządu rodnego spowodowane były hormonalnym działaniem substancji.¹⁴

Tolerancja miejscowa

Niekliniczne badania na psach i królikach ujawniły dobrą tolerancję miejscową implantu Leuprostin 3,6 mg.¹⁵

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez ponad 24 miesiące. U szczurów obserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości występowania krwotoków do przysadki po stosowaniu podskórnie dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie obserwowano takiego działania u myszy.^{16 17}

U szczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg/kg mc./dobę przez 12 i 24 miesięcy obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki. Podobnego działania nie obserwowano u myszy w ciągu 24 miesięcy.¹⁸

Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, dotyczące działania rakotwórczego. U szczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg na dobę przez 24 miesiące obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki. U myszy po podaniu dawki 60 mg/kg/dobę przez dwa lata nie zaobserwowano zwiększenia częstości powstawania gruczolaków przysadki.¹⁹

Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na szczurach, otrzymujących leuproreliny octan podskórnie (0,6 do 4 mg/kg/dobę), wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki. Ponadto obserwowano znamienne, lecz niezależne od dawki, zwiększenie częstości występowania gruczolaków wyspowo-komórkowych trzustki u samic oraz gruczolaków wywodzących się z komórek śródmiąższowych jąder u samców, przy czym największy odsetek występował w grupie otrzymującej najmniejszą dawkę.²⁰

Stosowanie leuproreliny octanu powodowało zahamowanie rozrostu różnych guzów wrażliwych na hormony (guzy gruczołu krokowego u samców szczurów szczepów Noble i Dunning oraz wywołane przez dimetylobenzoantracen – DMBA nowotwory sutka u samic szczurów). Nie obserwowano takiego działania w badaniach rakotwórczości u myszy. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu Lutrate Depot.²¹

Badania genotoksyczności

Nie wykazano mutagenności octanu leuproreliny i, zawierającego jednomiesięczną jego dawkę, produktu Eligard 7,5 mg w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo.^{22 23}

W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacji genetycznych i chromosomowych nie stwierdzono żadnego działania mutagennego.²⁴

W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacji genetycznych i chromosomowych nie stwierdzono potencjalnego działania mutagennego.²⁵

W badaniach in vitro oraz in vivo, dotyczących leuproreliny octanu, wykazano brak działania mutagennego. Nie badano działania mutagennego produktu Lutrate Depot.²⁶

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące leuproreliny wskazują na brak specjalnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu terapeutycznym. Obserwowane zmiany w układzie rozrodczym są zgodne z oczekiwanym działaniem farmakologicznym substancji i mają charakter odwracalny. Badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego. W badaniach rakotwórczości obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków przysadki u szczurów, ale nie u myszy, co może być związane z mechanizmem działania substancji. U królików odnotowano działanie embriotoksyczne, jednak nie wykazano działania teratogennego u badanych gatunków zwierząt.^{27 28}