Właściwości farmakokinetyczne
Hydroksychlorochina

Właściwości farmakokinetyczne hydroksychlorochiny

Hydroksychlorochina jest lekiem przeciwmalarycznym, który znalazł szerokie zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Zrozumienie jej właściwości farmakokinetycznych ma kluczowe znaczenie dla efektywnego i bezpiecznego stosowania tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną substancji czynnej hydroksychlorochina.¹

Wchłanianie i biodostępność

Hydroksychlorochina po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, które zachodzi głównie w górnym odcinku jelita. Okres półtrwania wchłaniania wynosi 4 ± 1,3 godziny. Maksymalne stężenia w osoczu i krwi są osiągane po około 3-4 godzinach od podania doustnego, choć obserwowany zakres może wynosić od 2 do 6 godzin.^{2 3}

Średnia bezwzględna biodostępność hydroksychlorochiny po podaniu doustnym wynosi około 79% (SD 12%), choć w literaturze spotyka się również wartości w zakresie 70-80%. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na biodostępność hydroksychlorochiny po podaniu doustnym, co ułatwia planowanie schematów dawkowania.^{4 5}

W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników wykazano, że AUCinf i Cmax hydroksychlorochiny wynosiły odpowiednio 102,3 ± 60,8 nmol*h/ml i 1,22 ± 0,40 nmol*h/ml. Maksymalne stężenia leku w osoczu i krwi po podaniu doustnym wynosiły odpowiednio 34-79 ng/ml i 188-427 ng/ml.⁶

Dystrybucja w organizmie

Hydroksychlorochina charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji ze względu na znaczną akumulację w tkankach. Objętość dystrybucji wynosi średnio 5500 ± 2200 l (obliczona na podstawie danych z krwi) i aż 43 000-44 000 l (obliczona na podstawie danych z osocza). Ta rozległa dystrybucja wynika z gromadzenia się leku w różnych tkankach, takich jak oczy, nerki, wątroba i płuca.^{7 8}

Charakterystyczną cechą hydroksychlorochiny jest jej znacząca akumulacja w komórkach krwi. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 7,2, co oznacza, że stężenia we krwi są znacznie wyższe niż w osoczu. W praktyce stężenia leku w osoczu są średnio 7-8 razy niższe niż we krwi.^{9 10}

Hydroksychlorochina wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą i glikoproteiną alfa1. Dane dotyczące stopnia wiązania z białkami osocza różnią się w zależności od źródła – według jednych około 30-40% hydroksychlorochiny wiąże się z białkami osocza, według innych – około 50%.^{11 12}

Interesujące jest, że wiązanie hydroksychlorochiny u ludzi jest enancjoselektywne, przy czym enancjomer (+)-(S) wiąże się silniej z białkami osocza niż enancjomer (-)-(R). Jednocześnie stężenie enancjomeru (-)-(R) we krwi jest wyższe niż stężenie enancjomeru (+)-(S). U pacjentów z zapaleniem stawów oba enancjomery hydroksychlorochiny wykazują wyższy stopień wiązania z białkami osocza niż u osób zdrowych.¹³

Metabolizm

Hydroksychlorochina ulega metabolizmowi głównie w wątrobie. Proces ten prowadzi do powstania kilku metabolitów, z których najważniejsze to:

• N-dezetylhydroksychlorochina (DCQ)
• Dezetylochlorochina
• Bidezetylochlorochina (BDCQ)

¹⁴

W badaniach in vitro wykazano, że hydroksychlorochina jest metabolizowana głównie przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C8 i CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Ponadto w metabolizmie uczestniczą również enzymy FMO-1 i MAO-A, bez wyraźnej dominacji któregokolwiek z izoenzymów CYP.^{15 16}

W analizie niekompartmentowej przeprowadzonej u zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne dla głównych metabolitów wyniosły:

• dla dezetylochlorochiny (DCQ): AUCinf = 37,7 ± 16,9 nmol*h/ml, Cmax = 0,06 ± 0,03 nmol/ml
• dla bidezetylochlorochiny (BDCQ): AUCinf = 53,6 ± 44,5 nmol*h/ml, Cmax = 0,36 ± 0,64 nmol/ml

¹⁷

Eliminacja

Hydroksychlorochina charakteryzuje się wielofazowym profilem eliminacji z długim końcowym okresem półtrwania. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 30 do 50 dni dla krwi pełnej i około 32 dni dla osocza. Ta powolna eliminacja przyczynia się do długotrwałego działania leku oraz ryzyka kumulacji przy długotrwałym stosowaniu.^{18 19}

Hydroksychlorochina jest eliminowana głównie przez nerki, przy czym od 20% do 25% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Lek jest również wydalany z żółcią. Obliczony klirens podzielony przez biodostępność (CL/F) wynosi 12,0 ± 6,8 l/h.^{20 21}

Należy zaznaczyć, że okresy półtrwania metabolitów hydroksychlorochiny po podaniu doustnym są dłuższe niż okres półtrwania leku macierzystego.²²

Stężenia terapeutyczne przy wielokrotnym podawaniu

Przy wielokrotnym podawaniu doustnym hydroksychlorochiny siarczanu raz na dobę u dorosłych pacjentów z toczniem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, średnie stężenia w stanie stacjonarnym we krwi wynosiły:

• dla dawki 200 mg: około 450-490 ng/ml
• dla dawki 400 mg: około 870-970 ng/ml

^{23 24}

Badania farmakokinetyczne pojedynczej dawki wskazują, że stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Farmakokinetyka hydroksychlorochiny wydaje się być liniowa w zakresie dawek terapeutycznych od 200 do 500 mg/dobę.^{25 26}

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na fakt, że hydroksychlorochina jest głównie metabolizowana, a tylko 20-25% dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek znacząco modyfikowały farmakokinetykę leku. Jednak badania wykazały, że ekspozycja na hydroksychlorochinę może wzrosnąć nawet o 46% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.^{27 28}

Warto odnotować, że wyższa aktywność tocznia u pacjentów z dysfunkcją nerek jest związana z niższymi poziomami hydroksychlorochiny. Zaobserwowano istotny związek między zaburzoną czynnością nerek a wysokim stężeniem hydroksychlorochiny we krwi, co może nasilać toksyczne działanie na siatkówkę i kardiotoksyczność. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki. Hydroksychlorochina nie podlega dializie.²⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na profil farmakokinetyczny hydroksychlorochiny. Jednak ze względu na to, że hydroksychlorochina jest w przeważającym stopniu metabolizowana w wątrobie, oczekuje się, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wystąpi zwiększona ekspozycja na lek.^{30 31}

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki hydroksychlorochiny u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Istniejące informacje u pacjentów w podeszłym wieku z reumatoidalnym zapaleniem stawów sugerują, że ekspozycja na hydroksychlorochinę pozostaje na podobnym poziomie jak u młodszych pacjentów.^{32 33}

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny hydroksychlorochiny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia nie został dotychczas ustalony.^{34 35}

Ciąża

Badania wykazały, że ciąża powoduje istotne zmiany fizjologiczne, które mogą wpływać na stężenie hydroksychlorochiny w organizmie. Te zmiany mogą prowadzić do niepowodzenia terapeutycznego u kobiet w ciąży przyjmujących hydroksychlorochinę.³⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ hydroksychlorochiny na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro hydroksychlorochina nie wykazuje potencjału do hamowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Natomiast in vitro hydroksychlorochina hamuje izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4. W badaniu interakcji wykazano, że hydroksychlorochina jest łagodnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6.³⁷

Badania in vitro nie wykazały znaczącego potencjału hydroksychlorochiny do indukowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Ponadto, hydroksychlorochina nie hamuje w sposób istotny głównych białek transportowych BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3, choć w wysokich stężeniach może hamować P-gp. W badaniach in vitro hydroksychlorochina nie wykazuje potencjału do hamowania białek transportowych OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K.³⁸

Charakterystyka profilu farmakokinetycznego

Hydroksychlorochina charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym (70-80%), szybkim wchłanianiem i osiąganiem maksymalnego stężenia po 3-4 godzinach. Lek ulega rozległej dystrybucji w organizmie, z dużą objętością dystrybucji i znaczną akumulacją w tkankach (oczy, nerki, wątroba, płuca) oraz komórkach krwi. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 7,2, co wskazuje na preferencyjne gromadzenie się leku w elementach morfotycznych krwi.^{39 40}

Hydroksychlorochina jest metabolizowana głównie w wątrobie, z udziałem izoenzymów CYP2C8, CYP3A4 i CYP2D6, do N-dezetylhydroksychlorochiny oraz dwóch metabolitów wspólnych z chlorochiną: dezetylochlorochiny i bidezetylochlorochiny. Około 20-25% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁴¹

Lek charakteryzuje się długim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 30 do 50 dni w krwi pełnej i około 32 dni w osoczu. Ta powolna eliminacja sprawia, że stan stacjonarny osiągany jest dopiero po około 4 miesiącach regularnego przyjmowania leku. Przy wielokrotnym podawaniu dawek 200 mg i 400 mg raz na dobę u pacjentów z toczniem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów średnie stężenia w stanie stacjonarnym we krwi wynoszą odpowiednio 450-490 ng/ml i 870-970 ng/ml.⁴²

Farmakokinetyka hydroksychlorochiny jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych od 200 do 500 mg na dobę, co ułatwia przewidywanie stężeń leku przy różnych schematach dawkowania.⁴³