Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Celekoksyb, substancja czynna produktu Zelsiglat, wchodzi w interakcje z wieloma produktami leczniczymi zarówno na poziomie farmakodynamicznym, jak i farmakokinetycznym. Ważne jest, aby dokładnie monitorować pacjentów stosujących leczenie skojarzone z celekoksybem, zwłaszcza w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą przede wszystkim mechanizmów działania celekoksybu i innych leków, które mogą wzajemnie wpływać na swoje efekty terapeutyczne bez zmiany stężeń w organizmie.²

Leki przeciwzakrzepowe – U pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub po zmianie jego dawki. Kontrola czasu protrombinowego INR jest szczególnie ważna w początkowym okresie terapii. Odnotowano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (zwłaszcza osób starszych) jednocześnie przyjmujących warfarynę i celekoksyb, niektóre z nich zakończyły się zgonem.³

Leki przeciwnadciśnieniowe – Celekoksyb, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), może zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolityków. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i/lub diuretyków z NLPZ, w tym celekoksybem, może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Zaleca się ostrożność przy leczeniu skojarzonym, odpowiednie nawodnienie pacjentów i monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii oraz w jej trakcie.⁴

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II leczonych lizynoprylem, celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie powodował istotnego statystycznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego w porównaniu do placebo. Jednak w badaniu tym 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę wykazało oporność na lizynopryl (ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg lub wzrost o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo, co stanowiło różnicę istotną statystycznie.⁵

Cyklosporyna i takrolimus – Jednoczesne stosowanie celekoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać nefrotoksyczność tych leków immunosupresyjnych. W przypadku takiego leczenia skojarzonego zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek.⁶

Kwas acetylosalicylowy – Celekoksyb może być podawany jednocześnie z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, jednak nie jest zalecane zastępowanie nim kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. Badania wykazały, że podobnie jak w przypadku innych NLPZ, jednoczesne stosowanie celekoksybu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do monoterapii celekoksybem.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne mogą prowadzić do zmian stężeń leków w organizmie w wyniku wpływu na ich wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie.⁸

Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP2D6 – Celekoksyb jest inhibitorem enzymu CYP2D6, co oznacza, że może zwiększać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym. Do substratów CYP2D6 należą m.in. leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Po rozpoczęciu leczenia celekoksybem może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki tych leków lub jej zwiększenia po zakończeniu terapii celekoksybem.⁹

Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powoduje 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu, co wynika z hamowania ich metabolizmu przez celekoksyb.¹⁰

Substraty CYP2C19 – Badania in vitro wykazały zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez CYP2C19, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane. Do substratów CYP2C19 należą m.in. diazepam, cytalopram i imipramina.¹¹

Metotreksat – U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono istotnego wpływu celekoksybu na farmakokinetykę metotreksatu (klirens osoczowy lub nerkowy) w dawkach stosowanych w reumatologii. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków zaleca się jednak odpowiednią kontrolę pod kątem toksycznego działania metotreksatu.¹²

Lit – U zdrowych osób jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Z tego powodu pacjenci przyjmujący związki litu powinni być dokładnie obserwowani podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia celekoksybem.¹³

Doustne leki antykoncepcyjne – W badaniu interakcji celekoksyb nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mikrogramów etynylestradiolu).¹⁴

Pochodne sulfonylomocznika – Celekoksyb nie zaburza w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu.¹⁵

Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb

Inhibitory CYP2C9 – U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9, u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazolu) może prowadzić do dalszego nasilenia tego narażenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego.¹⁶

Flukonazol, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, może znacząco zwiększać ekspozycję na celekoksyb. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg flukonazolu raz na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Z tego powodu u pacjentów otrzymujących flukonazol zaleca się zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.¹⁷

Induktory CYP2C9 – Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu, co potencjalnie może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności.¹⁸

Ketokonazol i produkty zobojętniające – Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie celekoksybu z alkoholem może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym krwawień, owrzodzeń i perforacji. Mechanizm tej interakcji jest związany z sumowaniem się niekorzystnych efektów obu substancji na błonę śluzową przewodu pokarmowego.²⁰

Alkohol może również nasilać działanie przeciwzakrzepowe u pacjentów jednocześnie przyjmujących celekoksyb i leki przeciwzakrzepowe, zwiększając tym samym ryzyko poważnych krwawień.²¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym spożywanie alkoholu podczas terapii celekoksybem może dodatkowo utrudniać kontrolę ciśnienia tętniczego, co jest szczególnie istotne w świetle potencjalnego negatywnego wpływu celekoksybu na skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych.²²

W związku z powyższym zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję podczas leczenia celekoksybem, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, stosujących leki przeciwzakrzepowe lub z trudnościami w kontroli ciśnienia tętniczego.²³

Tabela interakcji z produktem Zelsiglat

Należy podkreślić, że badania interakcji z produktem Zelsiglat przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Nie ma dostępnych danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.²⁴