Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Zelsiglat (celekoksyb) charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, wysokim wiązaniem z białkami osocza oraz metabolizmem zależnym głównie od cytochromu P450 2C9. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji celekoksybu.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2-3 godzinach od momentu przyjęcia leku. Spożywanie celekoksybu razem z posiłkiem, szczególnie bogatotłuszczowym, wpływa na parametry farmakokinetyczne. Obserwuje się wówczas opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę, co wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) do około 4 godzin oraz zwiększa biodostępność leku o około 20%.²

Badania przeprowadzone u zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na celekoksyb pozostaje niezależna od sposobu podania. Nie zaobserwowano istotnych różnic w ekspozycji na lek, gdy był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, w porównaniu do sytuacji, gdy zawartość kapsułki była wysypywana na mus jabłkowy. W przypadku podania zawartości kapsułki z musem jabłkowym nie stwierdzono znaczących zmian w wartościach parametrów farmakokinetycznych, takich jak Cmax, Tmax ani T1/2.³

Dystrybucja

Celekoksyb w zakresie stężeń terapeutycznych charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym około 97%. Jednocześnie lek nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.⁴

Biotransformacja

Metabolizm celekoksybu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450, przede wszystkim CYP2C9. W osoczu ludzkim zidentyfikowano trzy główne metabolity celekoksybu, które nie wykazują aktywności inhibicyjnej wobec cyklooksygenazy typu 1 (COX-1) ani cyklooksygenazy typu 2 (COX-2). Metabolitami tymi są:

• pierwszorzędowy alkohol
• odpowiedni kwas karboksylowy
• koniugat glukuronidowy kwasu karboksylowego

Żaden z wymienionych metabolitów nie wykazuje działania farmakologicznego charakterystycznego dla związku macierzystego.⁵

Polimorfizm genetyczny CYP2C9

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę celekoksybu jest polimorfizm genetyczny CYP2C9. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymatycznej obserwuje się spowolniony metabolizm celekoksybu.⁶

W badaniu farmakokinetyki celekoksybu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę u zdrowych ochotników z różnymi genotypami CYP2C9 wykazano, że u osób z genotypem CYP2C9*3/*3 mediany wartości Cmax oraz AUC0-24 były znacząco podwyższone w siódmym dniu leczenia. W porównaniu do innych genotypów (CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3) zaobserwowano około 4-krotne zwiększenie Cmax i 7-krotne zwiększenie AUC0-24.⁷

Podobne wyniki uzyskano w trzech niezależnych badaniach po podaniu pojedynczej dawki celekoksybu u 5 pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3, u których AUC0-24 było około 3-krotnie wyższe niż u osób z prawidłowym metabolizmem. Szacuje się, że częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi od 0,3% do 1,0% w zależności od grupy etnicznej.⁸

Ze względu na zwiększone ryzyko ekspozycji na celekoksyb, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania leku pacjentom z upośledzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9. Dotyczy to pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zaburzenia metabolizmu na podstawie wcześniejszej historii choroby i/lub doświadczeń ze stosowaniem innych substratów CYP2C9.⁹

Wpływ czynników demograficznych i chorobowych

Profil farmakokinetyczny celekoksybu może ulegać zmianom w zależności od różnych czynników demograficznych i chorobowych:

Rasa i wiek

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.¹⁰

Natomiast u kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zwiększenie stężenia celekoksybu w osoczu o około 100% w porównaniu do młodszych pacjentów. ^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>11}

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka celekoksybu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby:

• Pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax o 53% oraz AUC o 26%
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax o 41% oraz AUC aż o 146%

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin w surowicy. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu od 25 g/l do 35 g/l) zaleca się rozpoczynanie leczenia celekoksybem od dawki o połowę mniejszej od standardowo zalecanej.¹²

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy poniżej 25 g/l), dlatego stosowanie celekoksybu w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.<sup data-drug="Zelsiglat" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 13

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak istotne zmiany w farmakokinetyce leku wydają się mało prawdopodobne. Mimo to zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Zelsiglat.¹⁴

Eliminacja

Głównym mechanizmem eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm wątrobowy. Jedynie niewielka ilość leku, poniżej 1% podanej dawki, jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Obserwuje się znaczne różnice osobnicze w ekspozycji na celekoksyb, które mogą być nawet dziesięciokrotne.¹⁵

Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) wynosi od 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.¹⁶