Właściwości farmakodynamiczne
Zelsiglat 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zelsiglat (celekoksyb)

Celekoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Zelsiglat, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych (NLPZ), podgrupy koksybów, kod ATC: M01AH01. Jest to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) stosowany w zakresie dawek terapeutycznych od 200 mg do 400 mg na dobę. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały brak statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2) po zastosowaniu dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Wyróżnia się dwie izoformy tego enzymu: COX-1 i COX-2. COX-2 jest indukowana pod wpływem bodźców prozapalnych i odpowiada głównie za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza tym, COX-2 uczestniczy w procesie owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, a także wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego. Enzym ten może również odgrywać rolę w procesie gojenia wrzodów trawiennych, co potwierdzono poprzez stwierdzenie jego obecności w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi.²

Różnica między właściwościami antyagregacyjnymi niektórych NLPZ inhibitujących COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojowe (i prawdopodobnie śródbłonkowe) powstawanie prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi.³

Pod względem budowy chemicznej, celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), ale różni się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).⁴

Wpływ na agregację płytek krwi

Celekoksyb wykazuje zależny od dawki wpływ na syntezę tromboksanu B2 (TxB2) przy stosowaniu dużych dawek. Natomiast badania z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg dwa razy na dobę (3-krotnie większa od maksymalnej zalecanej), nie wykazały wpływu na agregację płytek krwi ani na czas krwawienia w porównaniu do placebo.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w chorobie zwyrodnieniowej stawów

Skuteczność i bezpieczeństwo celekoksybu potwierdzono w licznych badaniach klinicznych w różnych wskazaniach. W leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego, celekoksyb oceniano u około 4200 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.⁶

Badania w reumatoidalnym zapaleniu stawów

W reumatoidalnym zapaleniu stawów skuteczność celekoksybu badano u około 2100 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Wykazano, że celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od podania.⁷

Badania w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa przeprowadzono badania kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem trwające do 12 tygodni z udziałem 896 pacjentów. Badania wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg raz na dobę znacząco łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i poprawia sprawność ruchową pacjentów.⁸

Badania endoskopowe

Przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań metodą podwójnie ślepej próby z udziałem około 4500 pacjentów, u których wykonano endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. Do badań włączono wyłącznie pacjentów, u których wyjściowo nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawkach od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę.⁹

W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych celekoksyb (100-800 mg na dobę) wiązał się ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) były niejednoznaczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy (potwierdzonych endoskopowo) między grupą placebo a grupami przyjmującymi celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Badanie CLASS

W prospektywnym badaniu CLASS oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy), uczestniczyło 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki 4-krotnie większe od zalecanych w chorobie zwyrodnieniowej stawów i 2-krotnie większe od zalecanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę. 22% pacjentów stosowało jednocześnie małe dawki kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg/dobę), głównie w celach profilaktyki kardiologicznej.¹¹

W badaniu tym nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania powikłanych owrzodzeń (definiowanych jako krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja lub zwężenie odźwiernika) między celekoksybem a ibuprofenem oraz celekoksybem a diklofenakiem. W całej grupie NLPZ, ryzyko powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od grupy celekoksybu (względne ryzyko 0,77; 95% CI 0,41–1,46). Istotnie mniejsza była częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy) w grupie celekoksybu w porównaniu do całej grupy NLPZ (względne ryzyko 0,66; 95% CI 0,45-0,97), nie stwierdzono jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem.¹²

U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ (względne ryzyko 0,29; 95% CI 0,17-0,48). Istotnie niższa częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii, jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. ^{2 g/dL), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48. Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.”>13}

24-tygodniowe badanie bezpieczeństwa terapii

W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii u pacjentów w wieku ≥ 60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wykluczeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) wykazano, że odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (≥ 2 g/dl) i/lub hematokrytu (≥ 10%) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w grupie leczonej celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238) niż w grupie leczonej diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246).¹⁴

Różnice w odsetkach wynosiły: 0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego (p = 0,004) oraz 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego (p = 0,0001). Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo niska i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4-5 przypadków na grupę).¹⁵

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania APC, PreSAP i ADAPT

Przeprowadzono kilka długoterminowych badań oceniających bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe celekoksybu u pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi. Dwa z nich, badanie APC i PreSAP, wykazały odmienne wyniki.¹⁶

W badaniu APC wykazano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w okresie 3 lat leczenia. Względne ryzyko dla tego punktu końcowego wynosiło 3,4 (95% CI 1,4–8,5) dla celekoksybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 2,8 (95% CI 1,1–7,2) dla celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane odsetki wystąpienia tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły 3,0% (20/671 pacjentów) dla celekoksybu 400 mg dwa razy na dobę i 2,5% (17/685 pacjentów) dla celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w grupie placebo. Zwiększenie częstości w obu schematach dawkowania celekoksybu wynikało głównie z częstszego występowania zawału mięśnia sercowego.¹⁷

W badaniu PreSAP natomiast nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego. Względne ryzyko w porównaniu do placebo wynosiło 1,2 (95% CI 0,6–2,4) dla celekoksybu w dawce 400 mg raz na dobę. Skumulowane odsetki dla złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) dla celekoksybu i 1,9% (12/628 pacjentów) dla placebo. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie celekoksybu 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie placebo.¹⁸

W trzecim długoterminowym badaniu ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) również nie wykazano istotnego zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego dla celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Względne ryzyko dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61–2,12). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie placebo.¹⁹

Badanie PRECISION

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen) było prospektywnym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które miało na celu porównanie bezpieczeństwa stosowania celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (1800-2400 mg na dobę) w aspekcie ich wpływu na układ krążenia. Badanie objęło pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów albo reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia albo wysokim ryzykiem ich wystąpienia.²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożony i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie zaprojektowano jako badanie typu non-inferiority z 80% mocą statystyczną, aby wykazać takie samo lub większe bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem albo naproksenem.²¹

W ramach gastroprotekcji wszyscy pacjenci otrzymywali esomeprazol (20-40 mg) w badaniu typu „otwartego”. Pacjentom przyjmującym aspirynę w niskich dawkach (około połowa uczestników) zezwolono na kontynuowanie jej stosowania podczas badania. Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209 ±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045 ±246 mg/dobę, a naproksenu 852 ±103 mg/dobę.²²

Wyniki badania PRECISION wykazały, że celekoksyb spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority dla pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem, co przedstawia poniższa tabela:²³

Uzyskane wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych były liczbowo podobne we wszystkich trzech grupach leczenia, a profile bezpieczeństwa nie różniły się znacząco.²⁴

Podsumowując, badanie PRECISION wykazało, że celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce 100 mg dwa razy na dobę jest przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen (600–800 mg trzy razy na dobę) lub naproksen (375–500 mg dwa razy na dobę) pod względem występowania działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Należy podkreślić, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem NLPZ, w tym koksybów, zależy od dawki, dlatego wyniki dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego nie mogą być ekstrapolowane na wyższe dawki tego leku.²⁵