Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zelsiglat

Dane przedkliniczne dotyczące celekoksybu, substancji czynnej produktu leczniczego Zelsiglat, pochodzą z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności oraz potencjału rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza efektami opisanymi szczegółowo w punktach dotyczących specjalnych ostrzeżeń, ciąży i laktacji oraz właściwości farmakologicznych produktu. ¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ celekoksybu na rozwój płodu przy zastosowaniu odpowiednio wysokich dawek. U królików, którym podawano celekoksyb doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę podczas organogenezy (około 2-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy dawce 200 mg dwa razy na dobę, mierzona wartością AUC_0-24), zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych, szczególnie ubytków przegrody międzykomorowej, które są rzadkim schorzeniem. Ponadto, u płodów królików odnotowano zmiany rozwojowe takie jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka. ²

W badaniach na szczurach, którym podawano celekoksyb doustnie w dawkach ≥30 mg/kg/dobę w okresie organogenezy (około 6-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy dawce 200 mg dwa razy na dobę, mierzona wartością AUC_0-24), zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania przepukliny przeponowej. Efekt ten prawdopodobnie wiązał się z hamowaniem syntezy prostaglandyn przez celekoksyb. ³

Ekspozycja na celekoksyb we wczesnym okresie zarodkowym u szczurów skutkowała zarówno przed-, jak i poimplantacyjnymi poronieniami oraz prowadziła do zmniejszonego przeżycia zarodków. Obserwacje te wskazują na potencjalne ryzyko stosowania leku w okresie wczesnej ciąży. ⁴

Wpływ na laktację i okres pourodzeniowy

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że celekoksyb przenika do mleka szczurów, co może mieć istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie karmienia piersią. Ponadto, w badaniach prowadzonych na szczurach obejmujących okres około- i pourodzeniowy wykazano toksyczne działanie celekoksybu na noworodki. ⁵

Długoterminowa toksyczność

W dwuletnim badaniu toksyczności przeprowadzonym na szczurach, którym podawano wysokie dawki celekoksybu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy. Wynik ten może mieć znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka zakrzepowo-zatorowego związanego z długotrwałym stosowaniem leku u ludzi. ⁶

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania celekoksybu wskazują na potencjalne ryzyko powikłań związanych z układem rozrodczym, szczególnie przy stosowaniu w okresie ciąży, na co wskazują obserwowane wady rozwojowe u płodów zwierząt doświadczalnych. Celekoksyb wykazuje również zdolność do przenikania do mleka, co może nieść ryzyko dla noworodków w okresie laktacji. Długoterminowe badania wskazują na możliwe zwiększone ryzyko zakrzepicy przy stosowaniu wysokich dawek leku. ⁷