Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Wasedoc

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu, uzyskane w ramach standardowych badań farmakologicznych, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz badań genotoksyczności, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Wyniki te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu zaobserwowano efekty, które były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. Oznacza to, że obserwowane skutki wynikały z podstawowego mechanizmu działania dabigatranu jako inhibitora trombiny, prowadzącego do efektu przeciwzakrzepowego.²

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg. Należy podkreślić, że dawka ta była 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.³

Toksyczność rozwojowa

W modelach zwierzęcych zaobserwowano również toksyczny wpływ dabigatranu na rozwój płodów. U szczurów i królików, po podaniu dawek toksycznych dla samic (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów. Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów.⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających wpływ dabigatranu na rozwój płodów przed urodzeniem i po urodzeniu zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic. Dawki te były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności dabigatranu u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Wykazano, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Na podstawie uzyskanych danych uznano, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Istotne jest, że dane z badania toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej dla młodych organizmów.⁶

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego dabigatranu przeprowadzono badania toksykologiczne obejmujące całe życie szczurów i myszy. W badaniach tych podawano zwierzętom maksymalne dawki do 200 mg/kg i nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu.⁷

Wpływ na środowisko

Z punktu widzenia bezpieczeństwa ekologicznego istotna jest informacja, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku. Oznacza to, że substancja wykazuje trwałość po uwolnieniu do środowiska naturalnego.⁸

Porównanie dawek toksycznych z dawkami terapeutycznymi