Interakcje leku
Wasedoc 150 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jego farmakokinetykę i skuteczność terapeutyczną. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i efektywności leczenia.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu, co może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp z dabigatranem zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości, a w niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)

Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje z inhibitorami P-gp, które mają istotne znaczenie kliniczne:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna, glekaprewir i pibrentaswir – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z glekaprewirem i pibrentaswirem zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.⁵
• Takrolimus – w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania.⁶
• Werapamil – zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, przy czym zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy).⁷
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.⁸
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu o około 1,53 razy i 1,56 razy.⁹
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu.¹⁰
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrasta odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.¹¹
• Pozakonazol – wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹²

Induktory P-glikoproteiny (P-gp)

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów P-gp z dabigatranem eteksylanem. Leki takie jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina mogą zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, co przekłada się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym po 7 dniach od zakończenia podawania.¹³

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączeniami z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane.¹⁴

Substrat P-glikoproteiny (P-gp)

W badaniu interakcji z digoksyną, który jest substratem P-gp, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran podczas jednoczesnego podawania tych leków.¹⁵

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon¹⁶

Z badania III fazy RE-LY wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanem powoduje około 2,5-krotny wzrost częstości występowania poważnych krwawień, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Ponadto, jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.¹⁷

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁸

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Natomiast podczas stosowania przewlekłego, w badaniu RE-LY, leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.¹⁹

Interakcje z klopidogrelem

U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione przy porównaniu leczenia skojarzonego do odpowiadających mu monoterapii.²⁰

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym (ASA)

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²¹

Interakcje z heparynami niskocząsteczkowymi (LMWH)

Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu. Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co prawdopodobnie wynika z efektu przeniesienia leczenia enoksaparyną. Efekt ten nie jest uznawany za znaczący klinicznie.²²

Interakcje z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI)

W badaniu RE-LY, SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich leczonych grupach.²³

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Podczas jednoczesnego podawania produktu Wasedoc z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem Wasedoc w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Wasedoc.²⁴

Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁵

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.²⁶

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem nie zostały szczegółowo przebadane w ramach specyficznych badań klinicznych. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania dabigatranu jako bezpośredniego inhibitora trombiny oraz jego profil metaboliczny, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z kilku powodów:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwkrzepliwe dabigatranu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia, szczególnie przy jednorazowym spożyciu dużej ilości alkoholu.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zmieniać metabolizm i eliminację dabigatranu.
• Alkohol może zwiększać ryzyko urazów, które w połączeniu z działaniem przeciwkrzepliwym dabigatranu, mogą prowadzić do poważnych krwawień.
• Osoby spożywające alkohol mogą wykazywać mniejszą adherencję do zaleconego schematu dawkowania dabigatranu, co może prowadzić do nieskuteczności leczenia lub zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.

Na podstawie ogólnych zasad farmakoterapii i dostępnych danych dotyczących innych leków przeciwkrzepliwych, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem, a w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia, całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami